小檗碱又称为黄连素，是一种常见的异喹琳生物碱，现代药理研究表明，小檗碱具有抗菌、抗氧化、消炎、降血糖、降脂、抗凋亡等多种生物活性。近年来随着研究的不断进展，作为一种多靶点治疗的药物，小檗碱对脏器的保护也表现出良好的效果。
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1、小檗碱对肝脏的保护作用及机制
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与代谢综合征密切相关的病理性疾病。小檗碱可通过调节多种机制来发挥保肝作用。临床上，小檗碱能降低 NAFLD患者的三酰甘油、血清总胆固醇（serum total cholesterol，TC）、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）等，通过调节糖脂代谢等来改善相关症状。首先，在高脂饲料诱导大鼠 NAFLD中，小檗碱能通过提高肝脏及粪便中总胆汁酸水平，上调肝脏细胞色素7A1、微粒体三酰甘油转移蛋白，下调肝X受体α、胆固醇调节元件结合蛋白、细胞内胆固醇转运体1、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）、硬脂酰辅酶α1、重组人脂肪酸结合蛋白1和肉毒碱棕榈酰基转移酶1A蛋白水平，抑制脂肪酸合成和肠道-肝脏复合物I，来促进脂肪代谢和粪便脂质排泄；能通过抑制巨噬细胞浸润、中性粒细胞和肝星状细胞激活、促炎巨噬细胞极化和细胞外基质异常沉积来改善脂肪变性和结构病变情况。另有研究证明小檗碱还能激活高脂饮食小鼠肝脏能量代谢感知通路AMPK/SIRT1 轴，增加PPARγ 脱乙酰、产热蛋白的表达来促进脂肪组织重塑、分布和生热作用。此外，小檗碱还能增加遗传性肥胖小鼠模型体内双歧杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌盲肠内容物，缓解高三酰甘油血症和炎症等变化水平；能够降肝缺血再灌注大鼠损伤模型组织中NLRP3、含有凋亡相关微粒蛋白、Caspase-1 等炎症小体相关蛋白表达水平，缓解细胞凋亡。在非酒精性脂肪性肝炎模型中，小檗碱能明显改善促炎细胞因子和游离脂肪酸等变化水平，降低肝脏中趋化素、人趋化样因子受体1和趋化因子C-C-基元受体2蛋白表达，恢复大鼠肝内调节性T细胞/辅助性T细胞17的值。另外，小檗碱还能够拮抗药物诱导肝损伤，如小檗碱能下调 p38-丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、NF-κB 和Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1，有效降低甲氨蝶呤的肝毒性；能够降低脂肪酸合酶和羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶表达水平，逆转槟榔水提取物诱发的肝脏脂肪变性、血脂异常等。
小檗碱药物联用在治疗 NAFLD 中可展现出更好的效果，如小檗碱与几内亚油松、栀子咖啡联用可通过调节miR-122、miR-34a 和肠道微生物组来改善高脂饮食诱导NAFLD模型；与西格列汀联合能通过抑制p-ERK/ERK 表达，升高脂联素受体2表达，进而促进高脂血症大鼠脂肪组织重塑。
2、小檗碱对胃的保护作用及机制
研究发现，小檗碱能减轻幽门螺杆菌诱导的人胃黏膜上皮细胞损伤。中、高剂量小檗碱均可逆转幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)对GES-1细胞活力、细胞凋亡、细胞IL-1β及IL-8分泌、LDH活性和GES-1细胞内p-ERK1/2、Bax及Bcl-2 蛋白水平的影响；与高剂量小檗碱组比较，细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)抑制剂 PD98059联合小檗碱可进一步逆转Hp对 GES-1细胞上述指标的影响，表面小檗碱可通过抗炎、增加细胞活力和抗凋亡来减轻 Hp 诱导的 GES-1 细胞损伤。
在大鼠慢性萎缩性胃炎中，小檗碱可以改善胃组织病理特征，降低胃泌素，抑制炎症因子 NF-κB、TNF-α、环氧合酶-2、IL-6α、IL-17a、I型γ干扰素、以及TGF-β1轴相关信号TGF-β1、PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR、p70 核糖体蛋白S6 激酶表达，促进蛋白酪氨酸磷酸酶、LC3II 表达。
3、小檗碱对肾脏的保护作用及机制
小檗碱对肾损伤模型也表现出显著的保护作用。研究发现小檗碱能降低人肾皮质近曲小管上皮HK-2 细胞损伤模型线粒体活性氧生成，促进生长抑制特异性基因的表达；能上调钙黏蛋白E并下调NLRP3及Caspase-1 蛋白的表达，降低 Caspase-1 酶活力和 IL-1β 的分泌来发挥对HK-2细胞损伤的保护作用。在阿霉素诱导的大鼠肾脏损伤模型中，小檗碱能通过降低转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、Caspase-3和NF-κB 表达，减少氧化应激来缓解组织结构的改变，降低尿素、肌酐等水平，实现保护作用。此外，小檗碱还能通过降低血清铬和血尿素氮浓度、肾脏 IL-1β和TNF-α 含量，抑制肾脏组织中SIRT1/核因子 E2相关因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2，Nrf2）信号通路及相关Caspase-1和 NLRP3 表达水平来实现对肾缺血再灌注损伤模型的保护作用；通过显著降低血清尿酸、尿素氮和肌酐水平，下调NLRP3、Caspase-1和IL-1β 的表达来保护低氧嗪酸钾和次黄嘌呤诱导高尿酸血症小鼠的肾损伤；通过抑制肾脏中α平滑肌肌动蛋白、IL-1β 蛋白，升高钙黏蛋白E，从而缓解非代谢性经典肾脏纤维化模型小鼠部分肾小球代偿性肥大，管周间隙增宽，炎症细胞浸润等症状。研究发现小檗碱和马兜铃酸会形成超分子自组装结构来阻断马兜铃酸的代谢，保护机体肠道菌群的稳态，进而显著降低马兜铃酸的急性肾损伤。
4、小檗碱对肠道的保护作用及机制
小檗碱治疗胃肠道感染的机制与抑制致病肠道菌的生长和改善肠道菌群的平衡、保护胃肠道黏膜功能有关。研究发现小檗碱对肠道菌群中的痢疾志贺菌、弗氏志贺菌、沙门菌和金黄色葡萄球菌等具有较强抑制作用。研究观察小檗碱对肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)大鼠肠道菌群的影响，结果显示，经小檗碱干预后，IBS 大鼠排便增多情况、内脏高敏感性和肠道微炎症情况均显著改善，提示其机制可能与提高IBS 大鼠肠道乳杆菌科细菌的比例，降低肠杆菌科细菌的比例有关。此外，小檗碱可明显抑制病原菌肠杆菌和肠球菌的生长，促进有益菌乳杆菌和双歧杆菌的生长。采用右旋葡聚糖硫酸钠建立溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)小鼠模型。结果显示，各治疗组小鼠结肠炎的临床表现和组织病理表现均有不同程度改善，其中小檗碱高剂量组的评估疾病活动指数、结肠大体形态损伤指数和结肠组织损伤指数评分均下降。经小檗碱治疗后，小鼠结肠组织中TNF-α、IL-1β水平均明显降低，IL-10 水平、claudin-1 mRNA及蛋白表达水平均较模型组升高。小檗碱能有效治疗 UC小鼠的结肠炎症，作用机制与通过提高紧密连接蛋白 claudin-1蛋白及 mRNA 表达水平，一定程度上维持连接复合体结构和功能的稳定性，降低肠壁通透性，从而减少肠道局部免疫炎症反应的激活，减轻组织损伤有关。另外，小檗碱可通过抑制肠道干细胞标志物和紧密连接蛋白的破坏，维持肠黏膜机械屏障的稳态，从而有效抑制UC小鼠的结肠炎症，对 UC的发生发展起到保护作用。小檗碱治疗肠应激综合症(内脏过敏性反应)时，发现小檗碱还能显著提高疼痛阈值，减轻慢性内脏疼痛反应，发挥明显的镇痛作用。
5、小檗碱对胰腺的保护作用及机制
研究盐酸小檗碱对小鼠重症急性胰腺炎的作用机制，与模型组比较，给药组小鼠胰腺质量指数明显降低；血清 IL-6、TNF-α、MDA、MPO、淀粉酶和脂肪酶含量显著降低，HO-1和IL-10含量显著升高；胰腺TNF-α和IL-6 mRNA表达显著降低，IL-10和HO-1 mRNA表达显著升高；HO-1和IκB-a、NF-κBp65 蛋白表达显著降低，NF-κBp65 阳性细胞率显著降低，说明小檗碱可通过激活 HO-1活性介导小鼠胰腺炎性损伤和氧化应激损伤，其机制可能与抑制 NF-κB 活性有关。
参考资料
[1]于浩, 杜建玲. 小檗碱的药理作用及机制的研究现状[J]. 中国现代应用药学, 2020, 37(4): 501-507.
[2]陈美琳,李芝奇,范琦琦,等.小檗碱药理作用及其相关作用机制研究进展[J].中草药,2022,53(18):5861-5872.
作者简介：
小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。
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