一、ALK-TKI市场情况

       克唑替尼于2013年上市，是全球第一个上市的ALK-TKI。目前已上市的5个ALK-TKI药物中，Alectinib是NCCN推荐的ALK阳性的首选一线用药，2018年8月在中国上市。

       表1 ALK-TKI药品上市情况

       资料来源：2018ASCO

       1. 克唑替尼：首个针对ALK阳性的靶向药

       中位随访45.7个月时，克唑替尼组未达到中位OS，4年生存率为56.6%。克唑替尼组与化疗组相比，生存趋势差异无统计学意义。而与铂类化疗相比，一线克唑替尼治疗改善了生活质量和肺癌相关症状。长期服用克唑替尼无明显**反应。

       图1 克唑替尼对比化疗试验结果

       图片来源：参考资料[1]和[2]

       2.色瑞替尼：疗效远超一线化疗，但副作用较多

       中位随访持续时间19.7个月（自随机化至截止日），研究实现了主要目的。经盲化独立中心评审（BIRC）分析，色瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS明显改善，分别为16.6 vs 8.1个月（HR=0.55）。

       与化疗相比色瑞替尼治疗的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）均更高，其中ORR分别为26.7% vs 72.5%；中位DOR分别为11.1 vs 23.9个月。对于基线脑转移可测量以及≥1次基线后评估的患者，色瑞替尼治疗的颅内ORR（BIRC，修正的RECIST v1.1标准）也比化疗高，分别为72.7% vs 27.3%。

       表2 ASCEND-4试验结果

       资料来源：ASCEND-4

       对于ALK阳性晚期NSCLC患者，与化疗（包括维持治疗）相比，色瑞替尼单药一线方案在统计学和临床两方面都取得了显著的改善（PFS），使疾病进展风险降低约45%。

       3.阿来替尼：疗效突破，PFS延长至三年

       阿来替尼（商品名安圣莎）获批用于间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，简称ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，是上市的最新一代ALK抑制剂。

       阿来替尼用于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的中位无进展生存期达到惊人的34.8个月，是现有治疗方案近3倍！并且可以有效突破血脑屏障，将患者脑转移风险降低84%。和化疗比，副作用更小，患者生活质量更高。中国和欧美几乎实现了同步获批上市。

       图2 ALEX试验结果

       ALK阳性非小细胞肺癌患者，中国目前的一线标准疗法的无进展生存期是10个月左右，阿来替尼一下子把这个数据提高了近3倍。

       4.布吉替尼：有望向一线用药拓展

       布吉替尼覆盖多个克唑替尼激发突变耐药位点，2017年4月获FDA批准用于ALK+二线治疗，目前布吉替尼一线试验正在进行中。

       ALTA-1L试验纳入275例初治患者，按1:1随机接受Brigatinib（布吉替尼）或克唑替尼治疗。首次中期分析时，Brigatinib（布吉替尼）组中位随访时间11.0月，克唑替尼组中位随访时间9.3个月。Brigatinib（布吉替尼）的PFS高于克唑替尼，预计12个月PFS 为67%，克唑替尼的预计12个月PFS 为43%。

       独立评估委员会（IRC）确认的Brigatinib（布吉替尼）ORR为71%, 克唑替尼ORR为60%。确认的颅内可测量病灶ORR分别为78%vs 29%。没有发现新的安全性问题。

       5.劳拉替尼：疗效有望超过阿来替尼

       劳拉替尼（Lorlatinib）是第三代ALK-TKI，NCCN专家组目前推荐将劳拉替尼(2A类)作为部分经过ALK抑制剂治疗后疾病发生进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者的一个后续治疗方案。资料显示，50%的患者在获得性耐药时发现ALK激酶结构域突变。

       表3 劳拉替尼临床试验结果

       数据来源：参考资料[3]

       二、ALK-TKI市场销量情况

       1. 克唑替尼、色瑞替尼

       2013年1月，克唑替尼在我国获批上市，市场份额稳定增加。未来随着阿来替尼的销售，克唑替尼会受到一定冲击。克唑替尼、色瑞替尼2018年10月纳入医保，未来市场份额会大幅提升。

       2. 阿来替尼

       阿来替尼疗效显著，一线治疗PFS达34.8个月。其优质疗效，将加快其在国内的市场份额。

       三、EGFR-TKI和ALK市场在研情况

       1. 我国EGFR-TKI新药研发进展

       随着一致性评价及带量采购政策的实施，吉非替尼原研药月均费用从7074元下降到1696元，一代EGFR-TKI将步入仿制药时代。未来，三代EGFR-TKI和针对EGFR罕见突变的品种将更具市场前景。

       表4 EGFR-TKI创新药研发情况（数据截至2018年12月）

       2.ALK-TKI研发进展

       目前，国内ALK-TKI在研药企众多，其中进展最快的为贝达药业X-396，一线治疗在三期临床试验，有望2019年报产。

       表5 国内外ALK-TKI研发情况（数据截至2018年12月）

       资料来源：申万宏源

       四、总结

       我国EGFR-TKI市场竞争总体比较激烈，一代靶向药专利基本过期，国内仿制药发展迅速，齐鲁药业吉非替尼为我国首家上市的EGFR-TKI仿制药，而随着正大天晴的吉非替尼、辉瑞制药的达克替尼在2019年5月陆续上市，一代、二代EGFR-TKI竞争激烈，另外“4+7”带量采购政策导致药品市场更加集中，未中标企业发展受限。

       未来通过联合用药，有望进一步扩大药品市场。针对T790M突变的奥西替尼上市，有望打开高端市场。医保谈判等政策，使我国EGFR-TKI市场渗透率不断扩大。国内艾森药业的三代EGFR靶向药有望在国内市场占据一席之地。

       而对于ALK-TKI来说，我国目前共有3种药品上市，其中克唑替尼是我国第一上市的ALK-TKI。2018年，我国先后上市了两个ALK-TKI药品，其中克唑替尼、色瑞替尼（二线）于2018年10月通过谈判进入医保乙类，随着各统筹区医保报销工作落地，ALK-TKI在中国市场渗透率将大幅提升。

       参考资料：

       [1]Solomon BJ, Mok T, Kim D W, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(23):2167.

       [2]Final overall survival analysis from a study comparing first-Line crizotinib with chemotherapy: results fromPROFILE1014.Journal of clinical oncology.2018 May 16.

       [3]Solomon B J , Besse B , Bauer T M , et al. Lorlatinib in patientswith ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2study[J]. The Lancet Oncology, 2018.