自新冠病毒SARS-CoV-2的基因序列于2020年1月11日公布以来，全球范围的科研人员都在加速开发针对COVID-19的**。4月9日，流行病防范创新联盟（CEPI）在Nature Review Drug Discovery发表了一篇文章，对正在开发的115个针对COVID-19的候选**项目研发状况进行了介绍。

       115个COVID-19候选**，5个已进入临床阶段

       截至2020年4月8日，全球范围内已有115个针对COVID-19的候选**研究项目(图1)，其中78个项目研发状态为活跃，37个项目研发状态尚不确定。目前，已有五款候选**进入到临床开发阶段，它们分别是：Moderna公司的mRNA-1273、康希诺生物的Ad5-nCoV、Inovio公司的INO-4800、深圳市免疫基因治疗研究院的LV-SMENP-DC和病原特异性aAPC(详情见表1)。此外，在78个活跃的研究项目中，有73个目前处于探索或临床前阶段。许多**开发商已经表示计划在2020年开始人体试验。

       值得一提的是，康希诺生物4月9日刚发布公告称，根据1期临床试验的初步安全数据，该公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所计划于近期在中国展开Ad5-nCoV的2期临床试验。

表1：进入临床阶段的COVID-19候选**

       “齐头并进”的多样化技术平台

       目前，研究人员正在用不同的技术平台，齐头并进开发COVID-19**，这些技术平台包括核酸(DNA和RNA)、病毒样颗粒、合成肽、病毒载体(复制型和非复制型)、重组蛋白质、减毒病毒和灭活病毒(图1)。

       不同类型技术平台开发的**，具有不同的优势。从表1中的候选**来看，基于DNA或mRNA的新型平台在抗原操作和速度方面提供了极大的灵活性，例如，Moderna在新冠病毒序列鉴定仅两个月后，就开始对其基于mRNA的**mRNA-1273进行临床测试。而基于病毒载体的**可提供高水平的蛋白质表达和长期稳定性，并诱导强烈的免疫反应。另外，目前已经有针对其他疾病的重组蛋白**获批上市，因此此类候选**可以利用现有的大规模生产能力。

▲图1：COVID-19候选**（按技术平台分）

注：探索性项目是指处于前期研究阶段，尚未进行体内试验；临床前项目是指正在处于体内试验和/或生产临床试验材料阶段。（图片来源：参考资料1）

       佐剂技术也在新冠**的研发中得到了应用。佐剂可以增强免疫应答，并减少每剂**所需的抗原量，从而能生产更多剂量的**并提供给更多的人。到目前为止，至少有10个药物开发商表示计划开发针对COVID-19的佐剂**，包括葛兰素史克（GSK）、Seqirus和Dynavax在内的**开发企业已承诺将获批的佐剂（分别为AS03、MF59和CpG 1018）提供给其他开发新型COVID-19**的研究人员。

       目前，使用SARS-CoV-2抗原用于**开发的公开信息有限。在可获得的信息中，大多数候选**旨在通过诱导针对病毒刺突（S）蛋白的中和抗体，阻止病毒通过人ACE2受体进入人体细胞。但是，尚不清楚用于不同候选**中的不同形式和/或变体的S蛋白彼此之间如何关联，或它们与疾病的基因组流行病学之间的关联。SARS**开发的经验表明，不同抗原具有增强免疫力的潜力，虽然这点目前仍存在争议，但可能与增强**的效果有关。

       私营企业是**开发主力军

       在经过确认的78个处于活跃研发状态的候选**中，有56个（72％）由私营企业开发，其余22个项目（28％）由学术机构、公共部门和其他非营利组织牵头（图2）。尽管一些大型跨国药企（如杨森制药、赛诺菲、辉瑞和葛兰素史克）加入了COVID-19**的开发，但许多领先候选**的开发商仍是小型企业和/或缺乏大规模**生产经验的企业。因此，确保**生产与供应能力满足需求非常重要。

▲图2：COVID-19**开发商（按类型和地区分）

       注：对于合作研发**，地区指主要开发商的所在地。*代表中国除外。（图片来源：参考资料1）

       从地区来看，大多数COVID-19**开发项目在北美。在已确认的78个处于活跃状态的候选**研究项目中，有36（46％）个在北美开展。中国，亚洲（不包括中国）和澳大利亚，以及欧洲各有14个（18％）（图2）。不过，文章指出，中国开发新冠**数量有所增加，CEPI正在与中国科技部沟通确认它们的研究阶段。

       目前，处于活跃研发状态的COVID-19候选**的主要开发者分布在19个国家/地区，这些国家合计占全球人口的四分之三以上。但是，目前尚无在非洲或拉丁美洲开发COVID-19候选**的公共信息，尽管这些地区也有**生产能力和监管机构。COVID-19的流行病学可能因地理位置而异，有效控制这种流行病可能需要南半球加强协调并参与**研发工作。

       需要创新的**开发模式

       就规模和速度而言，针对COVID-19大流行病的全球**研发工作是前所未有的。考虑到新冠疫情的紧迫性，有迹象表明，到2021年初，可以在紧急情况下使用**或采取类似的紧急使用协议。与传统**开发路径相比，这将是一个根本性地转变。因为传统的**开发路径平均需要10年以上的时间，即使加速开发的第一种埃博拉**也花了5年的时间。另外，COVID-19**的开发也意味着需要新的**开发模式，包括并行的开发阶段、创新的监管程序和扩大的生产能力等。

       传统**开发模式的行业基准数据显示，获得许可的**的损耗率（attrition rates）超过90%。正在用于COVID-19**的开发方法（其中涉及新的病毒靶标，通常还包括新颖的**技术平台和新颖的开发模式）可能会增加与提供许可**有关的风险，并且需要仔细评估有效性和每个步骤的安全性。为了评估**的效应，研究人员正在开发针对COVID-19的特定动物模型，包括ACE2转基因小鼠、仓鼠、雪貂和非人类灵长动物。涉及活病毒的动物研究还需要生物安全3级（BSL-3）实验室，这可能需要国际协调，以确保有足够的实验室供研究使用。

       最后，文章强调，为了确保可以生产出足够数量的有潜力的晚期研究阶段的候选**，并公平地供应给所有受影响地区，特别是资源匮乏的地区，这需要**开发商、监管机构、政策制定者、资助者、公共卫生机构和政府之间进行强有力的国际协调与合作。