三年前，美国FDA授予了一项里程碑式的批准，准许Luxturna用于治疗一种可导致失明的遗传性视网膜疾病（IRD）。这是美国市场第一款真正意义上的基因疗法，标志着基因治疗时代的正式来临，同时也点燃了基因治疗市场的热火。

       从那时起，该机构又批准了另一款用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法Zolgensma，并为数十家生物技术和制药公司开始对其他基因疗法进行临床测试开了绿灯。目前，治疗一系列疾病的基因疗法，包括血友病、镰状细胞病和几种肌营养不良症，已经进入临床试验，同时新的科学也正在不断激励研究。

       然而，在一系列监管和临床上的挫折让乐观情绪蒙上阴影之后，进入2021年，基因治疗领域面临着一些重大问题。国外生物制药网站BioPharma Dive近日发表文章指出，今年，科学家、制药商和投资者将面临5个重要问题。

       01

       最近的挫折是对基因治疗领域的警告信号吗？

       在去年，行业人士普遍预计，FDA会批准一款备受关注的基因疗法Roctavian，该药用于治疗A型血友病，这是一种更常见的血液疾病。然而，该机构在8月份却出人意料地拒绝批准Roctavian，并要求其开发商BioMarin收集更多数据。

       之后的一天，Audentes Therapeutics报道了第三起临床试验参与者在接受其治疗一种罕见神经肌肉疾病的基因疗法后死亡的消息。这场悲剧让人们回想起过去基因治疗的安全恐慌，尽管目前正处于人体临床试验的基因疗法总体上看起来是安全的。

       不到5个月，基因治疗领域又遭遇了2次挫折。UniQure正在探索一名研究志愿者的肝癌是否是由其针对B型血友病的基因疗法所引起。而该行业的顶级开发商之一Sarepta在披露一项关键研究未达到主要目标之一后，其针对杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法也面临重大质疑。

       在每一个案例中，涉及的制药商都给出了乐观的解释和理由。BioMarin仍然希望能获得监管批准；Audentes的临床试验现在已被FDA批准恢复测试；UniQure认为癌症病例不太可能与治疗有关；Sarepta认为其阴性数据是研究设计的原因。

       但综上所述，这些进展有力地提醒了人们，基因治疗仍然面临着风险和不确定性。这四起事件也突显出人们对一次性基因治疗的担忧挥之不去。例如，在拒绝批准Roctavian时，FDA担心血友病患者最初获得的巨大治疗益处可能会随着时间的推移而减弱。与此同时，Audentes研究中的死亡事件再次对超高剂量基因治疗提出了警告。长期以来，研究人员一直在寻找替换或改变基因可能导致癌症发生的证据，特别是在21世纪初的一项基因治疗研究中，4个婴儿患上了白血病。而Sarepta的阴性结果令人惊讶，因为显著生物学益处的早期迹象似乎并没有转化为所有患者的显著功能改善。

       专家们仍然相信基因疗法能够兑现其潜力。但最近的事件表明，到达这一步可能需要比一些人预期的时间更久一些。

       02

       FDA提高标准了吗？

       基因治疗是一种复杂的治疗方法，有着严格的制造标准。例如，在Spark申请Luxturna批准的约6万页申请中，大部分涉及业内称为“化学、制造和控制（CMC）”的内容。

       相比之下，基因疗法的治疗依据对于开发人员针对的许多罕见单基因疾病更为明确。如果一个基因突变导致疾病，替换或以其他方式处理该基因应该带来很大的益处。

       在2020年1月，FDA一口气发布了8份关于基因治疗的行业指导文件，包括CMC，表明该机构正在密切关注基因（和细胞）疗法制造业。Sarepta、Voyager Therapeutics、Iovance Biotherapeutics和Bluebird bio在被要求提供生产流程的新细节后，均被迫修改了其基因治疗项目的开发时间表。FDA对这些公司表示，必须提高标准。

       对此，FDA官员则表示，大量的数据请求是通过临床测试的公司数量急剧增加的结果。

       03

       基因编辑股是否过热？

       Chardan分析师Geulah Livshits指出，虽然寻求替代基因的疗法遭遇了重重挫折，但2020年对于旨在编辑基因的疗法来说是“变革性的一年”。CRISPR基因编辑已经被广泛认为是一项科学突破，随着两位早期的先驱珍妮弗·道德纳（Jennifer Doudna）和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷（Emmanuelle Charpentier）获得诺贝尔化学奖，CRISPR基因编辑获得了更高的声望。

       但这一年也带来了早期生物技术采用者的重要进展。例如，Editas Medicine和Intellia Therapeutics率先在人体内使用CRISPR编辑技术。CRISPR Therapeutics与合作者Vertex则展示了使用CRISPR编辑干细胞的基因疗法，在2项早期研究中治疗的前10名镰状细胞病或β地中海贫血患者中效果非常好。

       这些数据是迄今为止最 具体的迹象，表明CRISPR的临床应用能够实现其实验室承诺。虽然这几家公司的治疗方法都还处于早期阶段，但它们的进步已经激起了投资者的极大热情。

       CRISPR Therapeutics、Editas和Intellia的总市值接近250亿美元。Beam Therapeutics是一家使用更精确的基因编辑方法的初创公司，价值近60亿美元。

       Beam首席执行官John Evans表示：“基因治疗必将发挥重要作用。但我确实认为，在过去一年左右的时间里，人们越来越意识到，如果可能的话，你可能宁愿编辑基因，也不愿添加额外的基因。”

       临床试验将证明这一点，但在此之前，随着估值越来越高，基因编辑公司股价的大幅上涨可能无法持续。例如，最近的一些增长似乎是由多面手投资者通过交易所交易基金流动的资金推动的，而不是来自那些在临床前或临床早期阶段公司中有投资经验的投资者。

       生物医药领域投资机构Loncar Investments首席执行官Brad Loncar预测称：“基因编辑股早就应该进行某种合理化了。许多公司都瞄准了类似的疾病，最常见的是镰状细胞和β地中海贫血。”

       04

       一波新的初创企业能否开发出更好的工具？

       科学家们的任务是用功能基因替换有缺陷的基因，大部分科学家已经转向2种类型的病毒来安全地将基因指令传递到细胞中。腺相关病毒（AAV）通常用于输注治疗，而研究从患者身上提取细胞的研究人员通常选择的是慢病毒。

       每种病毒都有优点，但也有明显的缺点。例如，AAV会在某些人身上触发预先存在的免疫防御，使这些人没有资格或不适合进行基因治疗。相比之下，慢病毒可以直接将DNA整合到其感染细胞的基因组中，这在某些方面是有用的，但在另一些方面是有限的。

       经过几十年的基因治疗研究，科学家们已经找到了调整和修饰这些病毒载体的方法，以更好地满足他们的需要，但基本的工具是一样的。基因治疗先驱Jim Wilson曾主持了导致青少年Jesse Gelsinger 1999年死亡的基因治疗研究，他在去年秋天的一次STAT会议上告诉与会者，他对病毒载体研究进展缓慢感到“有些失望”。

       随着越来越多的基因治疗进入临床试验，目前病毒载体的局限性也越来越明显。然而，研究的步伐可能正在加快。最近，一些旨在建立更好递送工具的公司已经出现，包括哈佛大学推出的初创公司Dyno Therapeutics和4D Molecular Therapeutics，它们最近在首次公开发行（IPO）中募集了2.22亿美元。

       多家大公司也对此有兴趣。例如，罗氏、Sarepta、诺华都与Dyno达成了合作。与此同时，在基因编辑方面，研究人员正在开发新的方法来切割DNA，而Beam和其他公司正在共同推进不同的编辑方法。

       05

       大型制药商的赌注会有结果吗？

       在过去几年中，制药公司已投入了数十亿美元用于基因治疗项目，很少有大型跨国制药公司缺席该领域。2020年也不例外，拜耳和礼来签署了大规模收购协议，辉瑞、诺华、强生、渤健和优时比也进行了一系列规模较小的投资。而以血浆产品闻名的CSL Behring公司则支付4.5亿美元预付款，从UniQure买进了一款处于3期临床的B型血友病基因疗法etranacogene dezaparvovec。

       在过去的3年里，至少有300亿美元花在了基因或细胞治疗领域的生物技术交易。其中4笔交易占了大部分。所有这些交易，虽然遵循了有前途和令人信服的科学，但最终都是赌一次性基因治疗可以扩大规模并商业化，成为一项有利可图的业务。

       许多被收购的公司正在致力于治疗影响数百或数千人的非常罕见的疾病。然而，也有少数公司瞄向了更为普遍的疾病，从血友病等仍相对少见的疾病，到帕金森氏症等影响数百万人的疾病。Brad Loncar指出，基因治疗要满足我们的崇高期望，不仅是对投资者，而且是对社会，它必须要跳出这些极为罕见的疾病。

       在商业方面，美国已上市的几种疗法的销售记录好坏参半。Luxturna是一款利基产品，现在已归罗氏所有。Zolgensma的应用范围更广些，在上市的一年半时间里，为诺华赢得了约10亿美元的利润。同时，来自诺华和吉利德的2款细胞疗法也正在努力取得商业成功。

       基因治疗领域最大的商业检验预计将在今年进行，BioMarin公司的A型血友病基因疗法Roctavian预计将获得监管批准上市。FDA的意外拒绝可能意味着该药在美国市场的上市将推迟一年。但上市后，在基因治疗的定价、报销和患者准入方面的挑战仍然巨大。

       参考来源：5 questions facing gene therapy in 2021