细胞凋亡是一种消灭不需要或异常细胞的重要程序性死亡方式，而抵抗细胞凋亡是癌症的经典标志之一。细胞凋亡抑制因子(IAP)家族是新发现的一类在结构上具有同源性的细胞凋亡抑制蛋白，是一类高度保守的独立于 Bcl-2 家族的内源性抑凋亡基因家族表达产物，通过与末端效应器caspase-3,7结合和干扰caspase-9的活性抑制凋亡。

       自1993年科学家在杆状病毒中首次发现IAP蛋白，目前已有8种IAPs蛋白家族成员被发现，即NAIP、c-IAP1、c-IAP2、XIAP、Survivin、Bruce、ILP-2和Livin。cIAP1、cIAP2和XIAP是IAP家族的主要成员，其中XIAP可以结合caspase-3、caspase-7、caspase-9等关键促凋亡节点，其他IAP家族蛋白成员则通过调控NF-κB信号通路中的某些关键蛋白的泛素化状态，实现对整个凋亡通路的调控。

       近年来，研究发现多种肿瘤中发生IAP失调，如肺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、消化道肿瘤、黑色素瘤和多发性骨髓瘤，且IAP蛋白的高表达促进了肿瘤发生和肿瘤转移。目前，IAP抑制剂已成为抗肿瘤药物开发的重要方向，但至今还没有以IAP靶点的药物获批上市。

       IAP抑制剂可分为SMAC模拟物和非肽类小分子两类，其中SMAC模拟物可依据结合位点的数目分为单体和二聚体抑制剂，单体抑制剂（如LCL161、AT-406）能与XIAP、cIAP1、cIAP2结合，激活Caspase-9活性，解除IAP对Caspase的抑制作用；二聚体抑制剂（如APG-1387）可激活Caspase-3/7/9的活性，达到促进细胞凋亡的目的。2020年Blood 杂志上发表的一篇论文指出，包括birinapant、LCL-161在内的SMAC模拟物可作为CAR-T细胞杀伤能力增强剂。

       目前，在研IAP抑制剂多处于临床早期，其中xevinapant进展最快，目前正在处于关键3期临床研究TrilynX中，评估其联合含铂化疗和标准分割调强放疗，用于既往未经治疗的高危局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者的疗效和安全性。xevinapant是一种潜在"first-in-class"强效、口服IAP拮抗剂，曾被FDA授予突破性疗法认定，联合当前标准治疗、含铂化疗和标准分割调强放疗，用于既往未经治疗的LA SCCHN确诊患者。已公布的2期临床试验结果显示，xevinapant与放化疗联用，治疗18个月后54.2%的患者获得肿瘤局部控制，比对照组提高了约20个百分点,达到试验主要终点。2021年3月，德国默克与Debiopharm达成一项全球性许可协议，获得该药在全球范围内的开发和推广权益，交易价值近9亿欧元（11亿美元）。

       我国亚盛医药、正大天晴也积极布局IAP抑制剂领域。其中亚盛医药自主研发的APG-1387是我国首 个进入临床试验阶段的IAP抑制剂，主要通过模拟内源性 SMAC分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。一系列体内外研究表明，APG-1387单用以及与化疗药物或靶向治疗联用，能够有效抑制不同的异种移植瘤模型的肿瘤细胞生长。此外，APG-1387还被开发用以治疗乙肝。研究发现，单剂量每周注射一次发现 APG-1387能有效清除持续存在HBV动物体内的 HBsAg 和病毒 DNA。该药能降解肝 脏 cIAPs，使HBV感染的肝细胞对免疫介导的细胞杀伤敏感，从而促进HBV特异性T细胞介导的DNA和抗原的清除。而且，在动物实验中，APG-1387与Birinapant 相比，显示出更好的疗效和安全性。

       整体来看，IAP抑制剂与化疗、放疗及免疫疗法联用是临床研究的重要探索方向，期待未来IAP抑制剂可以成为人类抗争疾病的新武器。