Pharming Group N.V.（"Pharming"或"公司") (阿姆斯特丹泛欧交易所股票代码：PHARM）（纳斯达克股票代码：PHAR）宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已接受优先审查leniolisib的新药申请（NDA）。该药是一种口服、选择性磷酸肌醇3激酶-δ（PI3Kδ）抑制剂，用于治疗美国12岁及以上成人和青少年罕见的原发性免疫缺陷症——磷酸肌醇3激酶-δ过度活化综合征（APDS）。美国食品和药物管理局已将《处方药使用者付费法案》（PDUFA）目标日期定为2023年3月29日，与优先审查分类一致。

       由Pharming于2022年7月29日提交的NDA得到了leniolisib II/III期研究正面数据的支持，该数据满足目标人群中指数淋巴结大小缩小和免疫缺陷修正的共同主要终点。 这些结果表明，与安慰剂相比，leniolisib疗效显著，患者的淋巴结病变指数（p=0.006）较基线大小有统计学意义的减少，免疫功能正常化，证据是初始B细胞的比例较基线增加（p=0.002）。这些研究结果表明，与APDS相关的疾病标记物有所减少，其临床特征包括显著的淋巴细胞增殖和免疫功能障碍，以及淋巴瘤风险增加。此外，此研究的安全数据表明，参与者对leniolisib具有良好的耐受性。作为申请的一部分，Pharming还提交了一项长期开放标签扩展临床试验的数据，该试验包括38例接受了102周leniolisib治疗的APDS患者。

       Pharming首席医学官Anurag Relan（MD+MPH）表示： "FDA接受优先审查Pharming的leniolisib 新药申请是一个里程碑事件，证明了我们在解决罕见疾病患者未满足需求方面的承诺。随着FDA的审核，leniolisib作为美国12岁及以上成人和青少年APDS潜在疾病修饰靶向治疗药物的监管工作得到进一步推进，这些人目前依赖于支持性疗法，如抗生素和免疫球蛋白替代疗法。我们期待着继续与FDA以及全球监管机构密切合作，让免疫学家、血液学家和APDS患者能够使用leniolisib。

       关于磷酸肌醇3激酶δ过度活化综合征（APDS）

       APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷，每百万人大约有1至2人感染。由两种调节白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一种发生变异而引起。这些基因发生变异会导致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶德尔塔）通路过度活化。^1,2PI3Kδ通路中的平衡信号对于生理免疫功能至关重要。当这一通路过度活化时，免疫细胞无法成熟和正常工作，导致免疫缺陷和调节异常。^1、3APDS的主要特征是严重复发性窦肺感染、淋巴细胞增殖、自身免疫和肠道病变。^4、5由于这些症状可能与包括其他原发性免疫缺陷在内的各种病况相关，APDS患者经常被误诊并遭受7年的平均诊断延迟。⁶由于APDS是一种进行性疾病，诊断延迟可能会导致身体损伤随着时间的推移而不断积累，包括永 久肺损伤和淋巴瘤。^4-7确诊这种疾病的唯一方法就是进行基因检测。

       关于Leniolisib

       Leniolisib是一种IA类PI3K催化亚基110kDa德尔塔异构体的小分子抑制剂，具有免疫调节活性和潜在的抗肿瘤活性。Leniolisib能够抑制磷脂酰肌醇-3-4-5-三磷酸（PIP3）的生成。PIP3可以作为一种重要的细胞信使，通过PDK1激活AKT，同时调节多种细胞功能，如增殖、分化、细胞因子生产、细胞生存、血管生成和代谢。与普遍表达的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3Kδ和PI3Kγ主要在造血细胞中表达。PI3Kδ的核心作用是调节适应性免疫系统（B细胞以及少部分T细胞）和先天免疫系统（中性粒细胞、肥大细胞以及巨噬细胞）的多种细胞功能，这强烈表明PI3Kδ是几种免疫疾病可行且可能有效的治疗靶标。迄今为止，在对健康受试者进行的1期首次人类试验以及II/III期允许注册研究中，Leniolisib均表现出良好耐受性。

       参考文献

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