产后抑郁症（PPD）是指女性于产褥期出现明显的抑郁症状或典型的抑郁发作，症状包括悲伤和/或对过去喜欢的活动失去兴趣，感觉快乐的能力下降，出现认知障碍、无价值感或内疚感等。PPD发病率达15%～30%，典型的PPD于产后6周内发生，可在3～6个月自行恢复，但严重的也可持续1～2年，再次妊娠则有20%～30%的复发率。

       PPD不仅对母亲的健康产生重大不利影响，对婴儿的发育也有负面而持久的影响，严重者会出现伤害婴儿及自杀的倾向。据美国疾控中心数据，美国每8个新产妇中就有一个患有PPD。

       PPD的发病原因目前尚不明确，可能是生物学因素、心理社会因素、遗传等其他因素共同作用的结果。由于PPD发病时期特殊,患者有哺乳需求,PPD治疗方法相对受限。

       目前全球仅批准两款PPD药物，即Sage Therapeutics的Zulresso（Brexanolone）、渤健/Sage Therapeutics的Zurzuvae（zuranolone）。Zulresso是一种γ-氨基丁酸（GABA）A型受体正性变构调节剂，可纠正产后GABA-A型受体系统紊乱，尤其是恢复GABA-A受体和NMDA受体活性之间的平衡，这两种受体活性之间的失衡是包括抑郁症在内的多种精神疾病的原因。2019年3月，该药被FDA批准用于治疗PPD。

       Zulresso通过静脉注射给药，起效迅速，患者用药48小时后中重度抑郁症状就会得到缓解。不过Zulresso价格也十分高昂，每瓶售价7450美元，整个疗程费用高达3.4万美元。

       作为首 款获批针对PPD的药物，Zulresso市场反应并不如预期，据悉2020年其销售额只有670万美金，2021年下滑至630万美金。

       Zurzuvae一种神经活性类固醇(NAS)GABA-A受体阳性变构调节剂，2023年8月被FDA批准用于治疗PDD。与Zulresso不同，Zurzuvae通过口服给药，其生物半衰期为16至23小时，适合每日一次给药。已公布的3期临床试验SKYLARK结果显示：与安慰剂相比，Zurzuvae 50mg治疗组在第15天抑郁症状方面表现出具有统计学和临床意义的改善。

       值得一提的是，为了获得Zurzuvae全球独家合作开发权（不包括日本、韩国和中国台湾），2020年11月，渤健与Sage Therapeutics达成一项高达31.25亿美元的交易，包括支付8.75亿美元首付款、6.50亿美元股权投资款以及需在未来支付16亿美元的潜在里程金。

       此外，2018年6月，Sage Therapeutics与Shionogi达成战略合作，将Zurzuvae在日本、中国台湾和韩国的开发和商业化权利授权给Shionogi。

       除了上述两款药物，目前全球还有多款在研PPD新药，如腾盛博药的BRII-296、豪森药业的HS-10353。BRII-296是一种新型GABA-A受体阳性变构调节剂，具有独特的长效剂型，无需停止哺乳，并使药物在患者结束注射后数周内有效。BRII-296旨在快速、充分且持续地控制PPD的抑郁症状，相较于现有的治疗选择，BRII-296可能具有实质性的临床优势。

       2022年9月，腾盛博药宣布BRII-296治疗PPD的1期研究取得顶线结果。数据显示：单次肌内(IM)注射600mg的BRII-296实现了线性剂量、早期药物吸收、逐渐和延长释放曲线，且无需剂量滴定或逐渐减少。这表明BRII-296有可能为PPD患者提供一种可在门诊实施的全新且有效的一次性注射治疗选择。

       HS-10353是新一代GABA-A受体正向变构调节剂，2020年在国内获批临床，目前处于1期阶段。

       整体来看，GABA-A受体阳性变构调节剂有望改善PPD患者的治疗现状，期待未来有更多的PPD药物获批上市。不过值得一提的是，GABA作为一种重要的抑制性神经递质，约50％的中枢突触部位以GABA为递质并调节机体功能。研究发现，大脑中GABA含量水平的降低与焦虑症、抑郁症、癫痫、帕金森等精神心理障碍或中枢神经系统疾病的发生存在一定关联。

       GABA受体有3种亚型，即GABA-A受体、GABA-B受体和GABA-C受体。其中GABA-B受体是代谢型受体，GABA-A受体和GABA-C受体是离子型受体，在中枢神经系统及外周组织中起到关键作用。

       除了上述几款药物，目前全球还有几款在研GABA-A受体调节剂，如Evotec公司/京新药业的EVT201（安达西尼）、康弘药业的KH607

       其中EVT201是 GABA-A受体的部分激动剂/部分正向别构调节剂，选择性作用于苯二氮受体α1亚型，表现出高的亲和性和中等强度的激动作用，可诱导快速入睡和维持睡眠。2022年4月，该药在国内申报上市，用于治疗失眠障碍。

       KH607是一款GABA-A受体正向变构调节剂，在临床前研究中显示出良好的抗抑郁作用，且动物实验结果安全性良好，有望克服目前一线抗抑郁药起效慢且服用周期长的局限性。2023年7月，该药在国内获批临床。