近日，烨辉医药（BioNova Pharmaceuticals）宣布，其在研产品BN104已获得美国FDA临床试验默示许可，拟用于治疗复发/难治急性白血病。BN104是由烨辉医药自主设计发现的新型、高选择性的口服Menin抑制剂，此前已获得FDA授予治疗急性髓性白血病（AML）的孤儿药资格。今年8月，国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)已批准BN104在中国的新药临床试验(IND)申请，用于治疗复发/难治急性白血病。

       急性白血病是由MLL重排（KMT2Ar）或核仁蛋白酸核糖体磷酸酰化酶基因（NPM1）的突变所驱动，而这两种变异所导致的异常基因表达则依赖于由MEN1基因编码的Menin蛋白维持。研究发现，破坏Menin-MLL的相互作用，可以阻止MLL基因重排白血病细胞的生长。

       据烨辉医药早前新闻稿介绍，BN104是一款新一代高选择性的Menin抑制剂，已在急性髓系白血病移植瘤的临床前动物模型中表现出高效的抗癌活性。研究还发现，该产品在保持治疗有效性的同时，对hERG（一种离子通道）几乎不存在抑制作用，预计临床产生心脏QTc（按心率校正的QT间期）延长的风险很低，具有更好的安全性。

       特殊突变AML与Menin抑制剂

       AML是成人中最常见的白血病之一，约占所有病例的三分之一。作为一种进展迅速的血液和骨髓癌症，AML患者的癌变白细胞迅速增长，它们不但不能行使正常功能，而且影响正常血细胞的生成。AML患者的5年生存率是所有白血病类型中最低的。MLL基因重排和NPM1突变发生在大约40%的AML患者身上。此外，MLL重排也会发生在急性淋巴细胞白血病中，其中包括大约80%的婴儿患者。

       由赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）基因重排引起的白血病，也称为混合谱系白血病（MLL），是一种独特的、具有特征性病理生理和表型的白血病。这些白血病可影响婴儿、儿童和成人，在所有这些情况下，常规治疗后的高耐药率和复发率，对于该类型的白血病的研究催生了Menin抑制剂的开发。

       Menin由MEN1基因编码，主要存在于细胞核中，作为一种支架蛋白，在细胞生长调节、细胞周期控制、基因组稳定性、骨发育和造血等生物学途径中起着多种关键作用。在细胞核中它与不同的结合伙伴在功能上串扰，以调节基因转录，并与多种信号通路相互作用，如TGFβ（SMADs）、NF-κB、Wnt（β-catenin）和其它核受体（雌激素受体ERα）等。而在细胞质中，menin通过多种机制抑制受体酪氨酸激酶AKT、SOS1和ERK信号的激活（详见下图1）。

       研究发现，Menin抑制剂对KMT2A重排（KMT2Ar）和NPM1突变（NPM1c）的白血病均有效（作用机制详见下图2），KMT2Ar在急性淋巴白血病（ALL）患者中约占5-10%，NPM1c在急性髓性白血病（AML）患者中约占20-30%。因此开发高效Menin抑制剂将给这一亚型的病人带来治疗希望。

       Menin调控多种信号路径

       图片来源：参考来源1,2

       全球在研Menin抑制剂进展

       Menin小分子抑制剂的研发是近年的热门领域。据不完全统计，当前在研的Menin抑制剂有9款，其中有7款已经进入临床研究阶段，最高阶段的为临床2期，分别为Syndax Pharmaceuticals的Revumenib、Kura Oncology的Ziftomenib和第一三共的DS-1594。而国内仅有烨辉医药一家企业布局，整体竞争格局良好。

       全球部分在研Menin抑制剂整理

       Revumenib

       Revumenib是一种有效的选择性小分子抑制剂，由Syndax Pharmaceuticals公司研制，旨在抑制menin-MLL结合的相互作用以治疗白血病。此前，Revumenib已获得了美国FDA和欧盟委员会授予的孤儿药资格，用于治疗AML患者，并被FDA授予快速通道资格，用于治疗携带MLL重排或NPM1突变的复发/难治性急性白血病成人和儿童患者。2022年11月3日，Syndax宣布了Revumenib在急性白血病患者的AUGMENT-101 1期临床活动和持久缓解的积极更新。结果表明，在60名NPM1或MLL突变的复发/难治性急性白血病患者中，CR/CRh率和ORR率分别为30%和53%，而且CR/CRh反应的中位持续时间为9.1个月，在revumenib获得缓解后，12例接受干细胞移植的患者中有9例仍处于缓解状态，其中4例持续超过一年，没有因不良事件而终止治疗的发生。这些数据表明了Revumenib在治疗该亚型白血病患者的潜力。基于这项试验的数据，2022年12月6日，revumenib被美国DFA授予突破性疗法认定。目前，一项针对revumenib的2期试验正在招募患者，研究者和申办方预计，未来将开展revumenib联合其他疗法的试验，用于在各种治疗环境中治疗白血病亚型和易受menin抑制的其他白血病。

       Ziftomenib

       Ziftomenib（KO-539）是一种口服候选药物，是一种针对menin-KMT2A（MLL）相互作用的新型化合物，用于治疗具有高度未满足需求的遗传定义的AML患者。在临床前模型中，ziftomenib抑制KMT2A（MLL）蛋白复合物，并对HOXA9/MEIS1表达有下游影响。

       2023 EHA大会上，Kura Oncology公司更新了Menin-KMT2A（MLL）抑制剂Ziftomenib在复发或难治性急性髓系白血病患者中的1/2期研究进展（KOMET-001）。本次报告提供了1期NPM1m患者的更新数据，主要为截至2023年4月12日的600mg RP2D剂量的患者 (n=20)。根据最新结果，600mg?NPM1m患者的完全缓解(CR)率为35%，总患者中40%达到复合CR (CRc)， ORR为45%

       DS-1594

       DS-1594是一种有效的选择性小分子menin抑制剂，被设计用于靶向和破坏menin和MLL的蛋白-蛋白相互作用，以抑制白血病细胞的生长和增殖。在临床前研究中，DS-1594显示出对AML和ALL细胞的选择性生长抑制，并在AML模型中表现出强大和持久的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。2021年4月7日，Daiichi Sankyo报告了DS-1594的首次人体1/2期研究，第一位患有复发/难治性急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病的患者已接受给药。目前DS-1594还未公布最新数据，仅在官网上找到其1/2期的实验设计方案，DS-1594b联合或不联合阿扎胞苷、Venetoclax（Bcl-2抑制剂）或Mini-HCVD治疗复发或难治性急性髓系白血病或急性淋巴母细胞白血病，期待后续的实验结果。

       结语

       急性髓系白血病是一种总体预后较差的血液系统恶性肿瘤，当前的治疗方法主要为化疗和干细胞移植，尽管已经出现了一些疗效较好靶向治疗，但对于KMT2A基因重排和NPM1突变亚型的患者的疗法还很有限，Menin抑制剂作为一种治疗该亚型患者的新药，在早期临床实验中表现出良好的治疗潜力。

       另外，随着对Menin蛋白相关研究的深入，对其蛋白-蛋白相互作用机制的不断了解，Menin小分子抑制剂的影响远远不止可以治疗白血病这么简单。有科学家曾报道，Menin-MLL蛋白复合物可以作为活化辅基作用于雄激素受体(androgen receptor,AR)，是一种神经内分泌型前列腺癌靶向治疗的潜在方案。

       除了肿瘤，越来越多的研究证实Menin也参与神经系统许多病理、生理过程,可能与多种神经系统疾病有关；此外，Menin也被认为是β细胞更新和生长的刹车键，基于抑制Menin可能导致正常、健康的β细胞再生的观点，Menin抑制剂可作为特异性抑制Menin释放β细胞的制动器，并可能使其再生、重新激活和保存，是一种潜在阻止或逆转2型糖尿病进展的可行治疗方法。

       目前已有多家制药公司布局Menin抑制剂，最快的已经进入2期临床，期待这一类抑制剂早日获批，给患者带来福音。

       参考来源

       1.Menin: a scaffold protein that controls gene expression and cell signaling（2013）

       2.Epigenetic regulation by the menin pathway（2017）

       3.Syndax Announces Positive Updates to Clinical Activity and Durable Remissions in Phase 1 Portion of AUGMENT-101 Trial of Revumenib in Patients with Acute Leukemias，Syndax官网，2022

       4.Update on a Phase 1/2 First-in-Human Study of the Menin-KMT2A (MLL) Inhibitor Ziftomenib (KO-539) in Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia，Abstract?in ASH 2022，2022

       5.Therapeutic implications of menin inhibition in acute leukemias（2021）

       6.Updates on targeted therapies for acute myeloid leukaemia（2022）

       7.Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Latest Insights（2021）

       8.涂杰，张万年，盛春泉，董国强，基于Menin-MLL相互作用的小分子抑制剂的研究进展，中国药物化学杂志， 2017年2月，146-151 DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2017.02.010；

       9.庄恺，Menin在神经系统中的作用与机制的研究