成都人滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）在多种实体瘤高表达，是近年来肿瘤领域的热门靶点，围绕这一靶点的抗体偶联药物（ADC）的研发进展备受关注。在 10 月 20 - 24 日于西班牙马德里举行的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，由科伦博泰和默沙东联合开发的创新TROP2-ADC（SKB264，MK-2870）用于经治激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌（mBC）：一项Ⅰ/Ⅱ期单臂、篮子试验的结果（摘要号：380MO）以口头报告形式公布，研究结果证实了SKB264在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。殷咏梅教授代表研究团队在会上对研究及其主要结果进行了大会报告。

江苏省人民医院 殷咏梅教授

       研究背景

       TROP2在HR+/HER2-转移性乳腺癌中过表达，且被证实与患者的不良预后有关。SKB264是一款精妙设计的靶向TROP2的ADC，由人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子（连接子的抗体端采用甲磺酰基嘧啶实现与抗体不可逆偶联），与毒素小分子T030（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）结合而成，药物抗体比（DAR）平均高达7.4。本研究是这一创新药物用于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者II期队列研究的首次公开报告。

       研究方法

       HR+/HER2-（包括HER2低表达和HER2零表达）转移性乳腺癌患者接受SKB264 5mg/kg Q2W治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒 性。研究纳入的患者既往经内分泌治疗失败且至少接受过一次化疗。肿瘤评估由研究者根据RECIST v1.1每8周评估一次。

       研究结果

       截止2023年4月12日，研究共入组41例患者，中位年龄50岁，其中61%的患者ECOG PS评分为1分。研究的中位随访时间为8.2个月。

       主要不良反应以血液学毒 性为主，最常见的≥3级治疗相关不良事件(TRAE)为中性粒细胞计数降低（36.6%）、白细胞计数降低（22%）、贫血（14.6%）和血小板计数降低（9.8%）。大多数血液学毒 性在治疗的前两个月内发生，并在接受G-CSF或促红细胞生成素治疗后得到恢复，无需输血。17.1%（7/41）的患者因TRAE导致剂量降低，无TRAE导致的停药或死亡。胃肠道TRAE发生率低，未观察到与药物相关的神经病变、间质性肺病/肺炎发生。

       疗效可评估的38例患者中，71%的患者为HER2低表达，47%的患者为原发内分泌耐药，79%的患者既往接受了≥2线针对转移性乳腺癌的化疗，所有患者都接受过紫杉类药物治疗，65.8%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。客观缓解率（ORR）为36.8%，疾病控制率（DCR）为89.5%，6个月持续缓解（DoR）率为80%，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月。所有亚组均获益，包括HER2低表达和零表达、原发和继发内分泌耐药、既往使用和未使用过CDK4/6抑制剂的患者。

       研究结论

       SKB264在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。目前在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中正在计划开展两项III期临床研究：一项国内研究针对转移性阶段至少接受过一线化疗的患者。另一项全球研究针对既往在转移性阶段未接受过化疗的患者。

       小结

       此前，SKB264在经过多线治疗的转移性三阴乳腺癌（TNBC）以及非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出良好的疗效及可控的安全性，本届ESMO，其在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中再次显示出了巨大的治疗潜力，无疑为后续领域内更多系列研究的开展增加了信心。

       2022 SABCS年会，SKB264释放了用于局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者Ⅱ期拓展研究数据。在55例疗效可评估的患者中，ORR为 43.6% ，DCR为 80% ，其中TROP2高表达患者的ORR为 55.2%。mDoR为11.5个月，mPFS为5.7个月，中位总生存期（mOS）为14.6个月，12个月OS率为66.4%。

       2023 ASCO年会，SKB264公布了用于经治的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期拓展研究数据。39例患者疗效可评估，ORR为43.6%，DCR为94.9%，mDoR为9.3个月，6个月DoR率为77%，12个月OS率为70.6%。EGFR突变亚组人群的ORR为60%，DCR为100%，mDoR为9.3个月，mPFS为11.1个月，12个月OS率为80.7%。

       已公布的研究数据表明，SKB264治疗晚期三阴性乳腺癌、晚期HR+HER2-乳腺癌和TKI治疗失败的EGFR突变的NSCLC，在ADC药物中具有同类更好潜质。

       基于乳腺癌和肺癌的亮眼的研究数据，SKB264已获得CDE授予的三项突破性疗法认定，分别为单药用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）、EGFR-TKI 治疗失败的局部晚期或转移性EGFR 突变非小细胞肺癌（EGFRm NSCLC）和既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌。

       在乳腺癌领域，SKB264单药用于既往经二线及以上系统治疗的局部晚期或转移性三阴乳腺癌患者的III期注册研究已达到主要研究终点，计划年底申报上市。SKB264单药用于既往至少经一线化疗失败的局部晚期或转移性HR+HER2-乳腺癌患者的III期注册研究已获批开展。SKB264联合KL-A167(抗PD-L1单抗)用于HER2阴性乳腺癌患者一线治疗的Ⅱ期研究正在进行中。另外还有多项肺癌注册研究正在快速推进中，并在积极探索联合用药、以及在其它实体瘤的应用。期待更多研究结果公布，为全球肿瘤患者带来福音！