日前，据NMPA官网显示，京新药业1类创新药地达西尼胶囊上市，适用于失眠障碍患者的短期治疗。

       地达西尼（EVT201）属于苯二氮卓类药物，是γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体的部分正向别构调节剂，通过选择性作用于GABAA受体α1 亚型，引起GABAA受体的变构调节而中度激活该受体并导致下游信号转导，从而抑制中枢神经系统，可诱导快速入睡和维持睡眠。与传统的GABAA受体完全激动剂相比，地达西尼在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面，具有明显的优势。

       地达西尼由德国Evotec公司研发，2010年，京新药业与Evotec达成合作，获得地达西尼在中国区域的独家专利许可和开发权。2022年3月，京新药业向药监局递交上市申请。此次申请基于一项III期临床试验。

       在这项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究中，主要研究终点为双盲治疗期第13/14 晚整夜多导睡眠图（PSG）监测的平均总睡眠时间（TST）。研究共纳入 546 例受试者，结果显示，地达西尼组相对于安慰剂组的优效性成立，地达西尼胶囊可快速起效、提高睡眠效率，同时改善次日嗜睡等残留效应。

       另外由于地达西尼既能对GABAA受体产生激活作用，对神经系统发生迅速抑制，又能避免对GABAA受体过度激活而产生深度抑制引发神经副作用。因此与传统GABA 受体完全激动剂相比，在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面，地达西尼具有明显的优势。

       当前，京新药业聚焦精神神经系统、心血管系统、消化系统三大疾病领域，有10余个创新药（械）项目在研中，包括用于治疗成人精神分裂症的1类新药JX11502MA胶囊；用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的JX7002注射液；以及用于治疗成人局灶性癫痫的1类新药JBPOS0101胶囊。

       此次地达西尼的获批，是国内自2007年抗失眠药右佐匹 克隆获批上市后16年来，国内唯一获批的治疗失眠障碍的新药。尽管如此，京新药业的股价并未如预想的那般上涨，除了在消息发布当天股价有短暂上涨外，后续都是下跌趋势。究其原因，主要是目前安 眠药的研发方向早已不是地达西尼所属的苯二氮卓类药物。

       第四代催 眠药箭在弦上

       失眠是常见的睡眠问题，其特点为入睡困难或维持睡眠困难而引起心理与/或身体功能受损。同时失眠可引起精神疾病，是抑郁症的主要危险因素。许多慢性疾病与睡眠障碍有关。

       据2023年3月中国睡眠研究协会等机构发布的《2022中国国民健康睡眠白皮书》数据，我国成年人失眠发生率高达38.2％；而有42％的老年人入睡时长超过半小时，失眠率高达21％。据国家卫健委精神障碍诊疗规范（2020年版）数据，中国人口失眠症发病率在10%-20%，但是就诊率不足30%，睡眠障碍已经成为一个显著的社会问题。

       虽然镇静催 眠药物受其特殊性影响国内监管严格，但鉴于中国失眠患者基数庞大，镇静催 眠药物市场潜力巨大。据米内网数据，2021年我国样本医院催眠/镇静药销售额为16.41亿元，全国公立医院购药金额为54.81亿元。过去5年数据显示，2017-2019年的年销售额均呈两位数增长，2021同比增长8.46％。

       催眠类药物发展至今，共经历了四代变革：第一代镇静催 眠药主要为巴 比 妥酸合成物和苯巴 比 妥，由于效果不明显、且依赖性大，已被市场淘汰；第二代镇静催 眠药主要是苯二氮卓类，代表性药物包括地 西 泮、氯 氮 卓、咪达 唑仑、艾司 唑仑等，安全性和疗效都比第一代明显改善，但长期使用仍会产生反跳性失眠、遗忘、药物依赖等不良反应，目前仍占据市场主导地位；第三代镇静催 眠药主要为非苯二氮卓类药物，代表药物有唑 吡 坦、扎来 普隆、佐匹 克隆等，进一步改善了第二代存在的缺陷，极大的提升了患者睡眠质量。

       不过，目前国外以食欲素受体（orexin）为代表的第四代新靶点药物正在兴起，已有苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生三款产品问世。

       食欲素（Orexin）是一种由下丘脑自然产生的、主要在中枢神经系统起作用的神经肽，在调节摄食、能量代谢平衡、睡醒周期、血压等方面有广泛作用。

       作为一种G蛋白偶联受体，食欲素受体有两种亚型：OX1R（食欲素受体1）和OX2R（食欲素受体2 ）。研究已发现食欲素受体拮抗剂对失眠、肥胖、抑郁症等疾病具有治疗作用，为人类寻找这些疾病的治疗提供了新思路。

       苏沃雷生（suvorexant）

       苏沃雷生由默沙东研发，于2014年获FDA批准上市，用于入睡困难和/或睡眠维持困难的失眠患者，是全球首 个上市的食欲素受体拮抗剂。与苯二氮类药物相比，苏沃雷生安全性和耐受性均更好。据默沙东官方数据，2022年苏沃雷生销售额达到2.58亿美元

       苏沃雷生尚未在国内上市。今年4月14日，苏沃雷生被国家卫生健康委列入第二类精神药品目录。

       莱博雷生（lemborexant）

       莱博雷生由日本卫材研发，于2019年12月获FDA批准，用于治疗成人睡眠开始和/或睡眠维持困难为特征的失眠症。次年1月，也在日本获批上市。

       在III期临床试验中，与安慰剂组和唑 吡 坦组相比，莱博雷生组使受试者更容易入睡，同时睡眠时间也更长，对客观睡眠的连续性改善更大。主要不良反应为昏睡。

       达利雷生（daridorexant）

       达利雷生由瑞士生物技术公司Idorsia Pharmaceuticals研发，于2022年1月获FDA批准上市，用于治疗失眠症成人患者。目前，达利雷生还在英国、意大利、德国、西班牙、瑞士等地获批。

       去年11月，先声药业与Idorsia Pharmaceuticals就达利雷生订立独家授权协议。根据协议，先声药业将获得大中华地区（中国大陆、中国香港、中国澳门）开发和商业化 daridorexant的独家权利。先声负责在中国开展该项目的临床研发。

       国内目前尚无食欲素受体拮抗剂类失眠药上市。不过国内扬子江药业研发的fazamorexant已处于临床III期研究阶段。fazamorexant是OX1R、OX2R双重受体拮抗剂，通过抑制食欲素受体从而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延长睡眠时间。同时，fazamorexant拥有吸收快速和半衰期适中的优势，可达到快速起效和次日残留效应低的效果，是国内首 个进入临床ⅡI期的食欲素受体拮抗剂。

       在治疗原发性失眠症的Ⅱ期临床试验结果中显示，fazamorexant通过抑制食欲素受体从而改善睡眠，可以安全有效地改善失眠患者的睡眠效率，并具有量效关系。

       目前国内仍处于第二代镇静催眠类药物向第三代过渡阶段，与欧美第四代药物的用药格局相比，仍有不小差距。随着疗效更好、安全性更高的镇静催 眠药物持续推出，国内这一蓝海市场的潜力也将加速释放。

       目前资本市场对食欲素受体靶点的关注度并不低，这也是地达西尼上市后未拉动京新药业股价大幅上涨的原因之一。

       参考来源：

       1.NMPA官网

       2.米内网《京新首 款1类新药来了！冲击50亿市场》

       3.Han Y, Yuan K, Zheng Y, Lu L. Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders. Neurosci Bull. 2020 Apr;36(4):432-448.

       4.Mignot E, Mayleben D, Fietze I, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol 2022; 21: 125-39.