曾几何时，身披全球仿制药龙头光环的Teva，是国内药企竞相追逐学习的对象，然而，随着近些年全球仿制药市场以及资本环境的不断下行，Teva的境遇实在难言乐观。

       众所周知，在2016年Teva为了巩固全球仿制药霸主的地位，以405亿美元的价格收购竞争艾尔建（Allergan）的仿制药相关业务，这一举措也让其负债总额累积到了578亿美元，在背负巨额债务的情况下，Teva也戴上了沉重的枷锁，再加上全球仿制药市场竞争加剧以及市场环境日渐恶化，直接导致以仿制药业务为主的Teva营收也不断下滑，从2017年的223.85亿美元下滑到了2022年的149.25亿美元。

       表1：2022年全球仿制药企营收排名TOP10 （梳理自企业财报等公开资料）

       而Teva业绩的下滑也一直持续至今，于是在今年年初，Teva任命了新的CEO--Richard Francis，并期盼在他的带领之下，Teva能够走出泥潭，恢复往日风采，Richard Francis提出了Pivot to Growth战略，从加强创新药管线、减少仿制药产品管线，坚持高附加值以及复杂仿制药、推动生物类似药开发、精简API业务等方面出发，在他的带领下之下，Teva也加速了转型之路，如今大半年时间已过，从最新披露的业绩以及管线进展来看，Teva似乎已经迎来了一丝转机。

       01 见证重磅炸 弹Austedo诞生

       近日，Teva也发布了本年度第三季度的财报数据，其第三季度全球营收达到了 39 亿美元，同期增长了 7%。Teva也在第三季度的财报数中预计 2023 年全年的收入会在 151 亿美元至 155 亿美元之间，比之前的预计范围增加了 1 亿美元，若是按照此趋势，本年度营收将比2022年增加2-6亿美元，尽管同比增长并不显著，但在一定程度上，Teva也算是止住了下降颓势。

       而Teva目前业绩的支柱以及增长点，主要由Austedo（Deutetrabenazine，氘代丁苯那嗪）以及 Ajovy（Fremanezumab）贡献，对于一直以仿制药业务为主的Teva来说，目前的业绩增长点也已经在向创新药转移，在一定程度上也可以展示Teva转型的初步成果。

       尽管Teva早些年的大举并购被人诟病，但从现在的结果来看，对罕见病研究公司Auspex的收购反而成了最物超所值的并购行动之一，正因如此Teva获得了Austedo这款目前成为其主要业务支柱的药物，翻开当年的历史背景，彼时的Teva正承受着多发性硬化症药物Copaxone（醋酸格拉替雷）面临仿制药的强力挑战，以及一系列产品研发未能取得预期进展的内忧外患的局势之下，所以Teva以每股42%的溢价直接完成对Auspex公司的收购。

       不过在当时分析看来，拟用于治疗亨廷顿氏舞蹈症（Huntington's disease）这一罕见病的Austedo很难在市场上掀起波浪，连Auspex也仅仅预测其销售峰值为2-3亿美元，更不会被视为拥有庞大产品体系的Teva未来的业绩支柱产品。

       从结构上来看，Austedo（Deutetrabenazine）是丁苯那嗪（Tetrabenazine）两个甲氧基（-OCH3）的上氢（H）原子被其同位素氘（D）取代的氘代物（-OCD3），2017 年 4 月，Austedo获得 FDA批准治疗亨廷顿氏舞蹈症以及迟发性运动障碍，成为全球首 个获批上市的氘代药物。

       丁苯那嗪曾是亨廷顿氏舞蹈症的标准治疗药物，但其半衰期短，每日需服药 2-3 次，且随着血药浓度的下降患者会出现戒断症状，副作用较大。而氘代修饰丁苯那嗪后，能够显著延长半衰期，降低副作用。Austedo上市后也迅速取代了丁苯那嗪的临床地位，完成迅速放量，2021 年销售额达到了 8.02亿美元，2022年则达到了9.63亿美元，今年第三季度销售额为3.39亿元，目前前三季度销售额达到了8.17亿美元，同比增长32%，加上第四季度，Austedo在今年销售额也将会突破十亿美元大关，正式进入重磅炸 弹药物行列，Teva目前已经预测其2027年销售额将达到25亿美元，Austedo成为Teva近几年内毋庸置疑的支柱产品。

       图1 ：Austedo处方量（来自Teva官网）

       醋酸格拉替雷（Copaxone）仿制药在近几年正在不断蚕食原研市场，Teva的业绩也直接受到其影响，所以对于Austedo的布局，Teva则显得更为全面和谨慎，尽管目前Austedo的关键专利到期日为2031年，但已经有Lupin以及Aurobindo 对其进行了专利挑战并寻求仿制药上市，对此Teva也进行了强力反击并最终和同为仿制药巨头的上述两家企业达成和解，Lupin以及Aurobindo在2033年之前不会在美国市场推出仿制药，也让Teva能够在更多后续产品上市前能够喘一口气。

       此外Teva也加速了Austedo全球商业化布局，在美国市场持续放量的前提下，Teva也宣布加速其在欧洲的上市以及商业化计划。与此同时，Austedo的缓释片剂型（商品名：Austedo XR）也在今年2月正式获得FDA批准，将起始剂量从每日两次给药优化成了每日一次，降低了给药频率，在两种给药形式的产品组合上市后，将进一步守住Austedo在该适应症市场的临床地位。

       02 接连完成BD合作

       加强BD合作以及外部合作，是Richard Francis提出的Pivot to Growth战略中的重要一环，而Teva也在他的带领下之下，接连迈出了坚实脚步。

       10月4日，赛诺菲与Teva就后者在研的用于治疗炎症性肠病（IBD）的TL1A单抗TEV-574达成了共同开发的合作协议。根据协议，Teva将获得4.6亿欧元（约5亿美元）预付款，以及最高达9.4亿欧元（约10亿美元）的里程碑付款。

       TL1A又称TNFSF15，是肿瘤坏死因子家族的成员。它在不同的免疫细胞中均有表达，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T 细胞和非免疫细胞等，尤其在自身免疫性疾病中异常表达，包括类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和红斑狼疮，正因如此，TL1A也成为了目前自身免疫领域一颗冉冉升起的新星靶点。

       图2：TL1A/DR3信号通路（来自参考资料6）

       TL1A通过结合其功能性受体--死亡受体3（DR3）来转导下游信号参与免疫调节，TL1A/DR3信号系统已成为粘膜免疫的重要模块，参与维持肠道稳态。然而，TL1A/DR3信号系统的过表达会导致肠道粘膜炎症产生，引起结肠纤维化和炎症反应，而这两种症状正是炎症性肠病的并发症之一。炎症性肠病影响全球约600-800万人，其中美国约200万人，治疗手段有限且仍有提升空间，现有疗法仅有10-15%的患者病情缓解，严重情形下患者可能会被切除结肠，TL1A治疗炎症性肠病的潜力目前也已经在临床中得到印证，而Teva在这一赛道之中目前的临床进度处于前三。

       在此之前，Prometheus和Roivant两家Biotech已经将将TL1A转化到了临床开发中，无独有偶的是，这三款产品目前已经统统被MNC所看重，Prometheus开发的PRA-023（MK-7240）被默沙东看中，后者直接以108亿美元对Prometheus完成收购，而Roivant 则被辉瑞看好，双方共同成立合资公司Vant，专注于TL1A抗体RVT-3101在UC及其他炎症和纤维化疾病中的开发和商业化。

       Teva在新闻稿中也称其TEV-574具备了Best-in-class潜质，TEV-574在更多细胞上阻断了TL1A蛋白，并且没有结合到清除TL1A的相关蛋白质，Teva目前还在开发该药物的皮下剂型，而其他两位竞争对手是静脉注射剂型，有一定差异化。根据Teva公布的临床方案，TEV-574二期试验已经招募了280名患者，一半患有溃疡性结肠炎，一半患有克罗恩病，并且正在测试三个不同剂量的药物与安慰剂的比较，中期数据预计到2024年下半年才能公布。

       除了TEV-574，Teva明显也加快了其管线中其他产品的BD之路，就在本周，Teva宣布将从知名风投机构Royalty Pharma获得1亿美元，用于推动Olanzapine LAI （TEV-749，奥氮平皮下长效注射剂）的Ⅲ期临床开发，TEV-749 是 Teva 开发的第二款采用 MedinCell 的共聚物技术 SteadyTeq 的产品，该技术可在一个月的给药间隔内以治疗剂量持续释放奥氮平。Teva 的 Uzedy（利培酮长效制剂）也使用了该释放技术，并在今年初正式获得了FDA的批准，TEV-749作为一款典型的505b（2）改良型新药，其Ⅲ期临床数据同样将在2024年下半年公布。

       TEV-574以及TEV-749，是目前Teva管线中其最为倚重的创新药产品，而Teva也选择了以不同的方式将这两款产品完成了对外合作。

       03传统仿制药业务进一步优化

       从Teva的财报数据来看，尽管在创新药上有所斩获，但仿制药仍是其最重点的业务布局，2023年前三季度，Teva的仿制药收入约为66亿美元，其中美国市场收入27.22亿美元，欧洲市场为27.27亿美元，其他国际市场为11.75亿美元，遗憾的是，相比2022年，几乎没有实现同比增长，当然这也反映了目前仿制药全球竞争的整体趋势。

       作为最重要的美国市场，Teva的仿制药处方量大约占据了美国仿制药总处方量的8%左右，并且凭借着多发性骨髓瘤药物来那度胺首仿的顺利上市销售，让Teva在美国第三季度的仿制药营收有了大幅度增长，在Teva宣布将要精简自己的仿制药数量之后，在未来对首仿药的布局，也将是Teva的重头戏之一。

       Teva目前是一边精简自己的仿制药数量，另一边则是在复杂制剂以及生物类似药上着重发力，在以长效制剂以及药械组合的复杂制剂上，凭借着几十年的技术以及并购积累，Teva在这一领域已经有很深的造诣，拥有高附加值以及高技术壁垒的复杂制剂，未来同样也会在Teva的产品管线中占据相当地位。

       图3：Teva生物类似药管线（来自Teva官网）

       与此同时，Teva着重布局的生物类似药也将在近几年迎来收获期，目前其已经有赫赛汀单抗、利妥昔单抗以及雷珠单抗三款商业化品种，与此同时，阿达木单抗以及乌司奴单抗正处于上市审评阶段，而地舒单抗、奥马珠单抗、阿柏西普单抗以及戈利木单抗均处于三期临床阶段，Teva目前手握近接近上市阶段的十款生物类似药品种，凭借其强大的商业化能力，看好这些生物类似药将在一定程度上助推Teva未来的营收。

       04 Teva转型启示录

       作为世界上此前最大的仿制药企业，Teva无疑是成功的，从以色列耶路撒冷的一家小型药品批发公司，到目前全球拥有超过四万人的跨国企业，Teva花了几十年的时间。

       1984年，Waxman-Hatch法案获得了通过，仿制药的研发和申请流程被简化，仿制药行业的春天瞬间到来。根据该法案，仿制药只需要提供简化新药申请（ANDA），通过生物等效性试验和文献数据来代替安全有效性试验，开发成本和开始周期大幅降低。此外，FDA鼓励仿制药厂家挑战原研的专利，对首仿药给予180天的市场独占期。该法案的实施一方面保护了原研厂家的利益，一方面为仿制药行业的发展铺平了道路。

       Teva此时已经经过了数十年的励精图治，早就通过并购工厂对出海进行了提前规划，国际化之路随着美国政策的东风乘势而起，结果就是造就了Teva每年向美国市场输送几十甚至上百个仿制药品种，大获成功，可以说，Teva的国际化之路的成功也是结合着当时特殊的历史背景，就目前来看，国内药企已经错过了仿制药国际化的黄金时期，考虑到目前仿制药的竞争环境，想要复制Teva的国际化模式的可能性是不大的。

       但仿制药注定天花板有限，企业想要一直发展，就得像Teva一样不断通过并购企业来丰富自身仿制药产品线，但这也是一把双刃剑，不断并购也直接让Teva背负了巨额债务，也让其近些年的处境变得微妙且艰难。

       尽管Teva对创新药的布局也很早，并成功培育了格拉替雷等重磅品种，但目前Teva的创新药管线来说，甚至显得有些乏善可陈，而国内药企在十年内也在迅速完成转型，比如恒瑞、豪森、石药、正大天晴等企业，正在逐步淡化甚至剥离仿制药业务，全力推进创新药，而在创新药出海方面，甚至和Teva具有一战之力。

       图4：Teva创新药管线（来自Teva官网）

       作为一家从"弹丸之地"成长起来的跨国药企，Teva的崛起是充满传奇性的，对于国内药企而言，Teva就像一面镜子，无论是仿制药还是创新药公司，从Teva发展的历史以及各个时间段的战略布局，都会有所收获，而我们也期待着，国内也能孕育出一家如其一样优秀甚至超越Teva的国际药企。

       参考资料：

       1. Teva财报以及FDA官网资料；

       2. Half a year later, Teva's 'pivot to growth' strategy appears to be bearing fruit，from Fierce Pharma；

       3. Teva, after Lupin deal, holds another Austedo generic challenger to a 2033 launch，from Fierce Pharma；

       4. Teva's escaped the generics 'death spiral,' but it can't take all the credit: CEO，from Fierce Pharma；

       5. Teva（梯瓦）发家史：30年仿制药出海战中的成功与失败，药事纵横

       6. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review，Frontiers in Immunology，doi: 10.3389/fimmu.2022.891328；

       7. Teva gets funding boost from Royalty to advance long-acting schizophrenia drug，from FirstWord Pharma.

       作者简介：@203的spuer，医药搬砖人，现干一些BD杂活儿，相信医药周期，传递科学温度。