12月18日，据CDE官网显示，益方生物的KRAS G12C靶向药物格舒瑞昔片（D-1553片）拟纳入优先审评，用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

       图1. 格舒瑞昔片纳入优先审评，来源：CDE官网

       RAS是一种重要的致癌基因，此前一直被认为是“不可成药”靶点，直到安进的Sotorasib获批上市才打破了这个局面。然而Sotorasib上市之后市场表现不佳，销售额不达预期，近期还受到了FDA ODAC对其疗效的质疑，Sotorasib或将面临退市。

       Mirati的Adagrasib是全球第二款上市的KRAS G12C抑制剂，Adagrasib的商业化之路也不顺利，其在欧盟的上市也遇到了阻碍，7月份上市申请被EMA建议拒绝。尽管如此，Mirati还是受到很多大药企的青睐，最终于10月8日被BMS以每股58美元、总价48亿美元的现金收购，但是收购价低于前两年预估的105-120亿美元。

       虽然KRAS G12C已有两款抑制剂获批上市，但是它们没有达到市场预期效果，而且除了G12C突变之外，KRAS还有12D和G12V等其它突变，KRAS抑制剂还面临着巨大未被满足的需求，KRAS的开发仍然有很大的意义，国内外药企纷纷加入布局。益方生物D-1553片被纳入优先审评，使得国产KRAS G12C抑制剂的竞争力更强一步。

       01

       KRAS突变与癌症的关系

       RAS是一种常见的致癌基因，包括KRAS、NRAS和HRAS，在体内有与GTP结合的“on”和与GDP结合的“off”两种状态，当这两种状态失衡时，容易引起癌症等疾病。

       RAS突变在很多癌症中出现，其中KRAS突变是最常见的RAS突变类型，近90%胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现过KRAS基因突变。

       KRAS突变有很多不同的类型，如KRAS G12C、G12D、G12V和G13V等，其中12位基因突变最常见（图2）[1]。

       图2. KRAS突变与疾病的关系，来源：参考文献1

       此前，KRAS蛋白由于无特征、近乎球形的结构以及与GTP或GDP强结合力等原因，导致其一直被认为是“不可成药“靶点。直到首 款KRAS G12C抑制剂Sotorasib的上市，才打破了这个僵局。

       02

       KRAS G12C两款靶向药

       市场表现差强人意

       目前，仅有两款靶向KRAS G12C的共价抑制剂Sotorasib和Adagrasib获批上市，然而上市后的表现却不尽人意。

       首 款获批的KRAS抑制剂

       01

       Sotorasib

       Sotorasib是安进研发的首 款获批的KRAS抑制剂，于2021年5月28日基于II期CodeBreaK 100临床试验（NCT03600883）被FDA加速批准上市，CodeBreaK 100试验显示sotorasib治疗组患者总缓解率（ORR）为36%，疾病控制率（DCR）达到81%，中位缓解持续时间为10个月。

       去年安进公布Sotorasib的III期CodeBreaK 200临床研究中达到无进展生存期（PFS）主要终点（5.6个月 vs 4.5个月），然而关键次要终点OS没有实现显著差异（10.6个月 vs 11.3个月）。

       今年2月24日，安进基于CodeBreaK 200研究向FDA递交sotorasib用于既往接受过至少一次全身治疗的KRAS G12C突变的NSCLC患者的补充新药申请（sNDA 214665 s005）。近期，FDA ODAC（肿瘤药物咨询委员会）召开为时近6小时的会议，对安进提交的关于sotorasib的补充资料进行探讨。ODAC专家组有83%（10/12）认为由于系统性偏倚问题，CodeBreak 200主要终点PFS获益的可靠性不足，sotorasib或将面临退市风险[2]。

       Sotorasib自上市以来市场表现也不佳，2021年销售额为0.9亿美元，2022年销售额为2.85亿美元，低于硅谷银行和华尔街的分析师的预测（超过3亿美元），今年上半年sotorasib的销售额只有1.51亿美金，销量增长12%，销售额同比持平，20%的销量增长被较低的净售价和库存水平所抵消。

       第二款获批的KRAS抑制剂

       02

       Adagrasib

       Adagrasib是由Mirati Therapeutics研发的第二款获批上市的KRAS G12C药物，于2022年12月12日被FDA批准上市，与sotorasib获批适应症一样，也是用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。

       此次获批基于KRYSTAL-1的试验结果（NCT03785249）：根据RECIST 1.1确认的客观缓解率（ORR）为43%，中位DOR为8.5个月[3]。

       2021年6月1日，再鼎医药宣布预付6500万美元、总价3.38亿美元，获得Adagrasib大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）独家权益。

       与Sotorasib相比，Adagrasib的半衰期更长，在体内药效持续时间长（5.5小时 vs 23小时 ）以及对于脑转移患者的肿瘤控制有非常好的效果。

       今年ASCO会议上，Negrao等人报道了对KRYSTAL-1试验中未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的颅内疗效：Adagrasib颅内客观缓解率为 42%，疾病控制率为90%，无进展生存期为5.4个月，中位总生存期为11.4个月（图3）。

       图3. Adagrasib颅内疗效，来源：参考文献4

       Adagrasib是第一个证明在KRAS G12C突变NSCLC和未经治疗的KRAS G12C突变的脑转移NSCLC患者中有抑制活性的KRAS G12C抑制剂，支持在该人群中进行进一步研究 [4]。

       根据多项试验的初步结果，Adagrasib与K药pembrolizumab的组合在携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的一线治疗中，显示出良好的安全性和有效性。

       近期Mirati对外公布的早期数据中，针对PD-1高表达的患者分析中，Adagrasib与K药pembrolizumab联合治疗的ORR为63%，相较于“K药”单药观察到的39%-45%的数值范围相比，有了一定程度的提升。

       然而，Adagrasib在欧洲的上市并不顺利，今年7月21日，Mirati宣布欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对于adagrasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的有条件上市申请提出负面意见，建议拒绝批准其在欧盟上市，对于此，Mirati计划要求EMA重新审查其CHMP在最近的月度会议上采纳的负面意见。

       不过BMS仍看好Mirati，近期将以58美元/股，总价48亿美元的价格收购Mirati。Mirati的首 发管线为KRAS G12C抑制剂，后续研发管线还有PRMT5（相关文章传送门：合成致死新兴靶点——PRMT5潜力几何？引GSK、AZ、先声、石药等药企纷纷布局）、KRAS G12D和SOS1抑制剂等。

       Mirati计划到2023年底完成Adagrasib在KRAS突变患者三线及以上结直肠癌的补充新药申请（sNDA）。

       03

       KRAS临床在研药物盘点

       除了上述两款KRAS G12C抑制剂之外，暂无其它KRAS抑制剂获批上市，但是有很多临床在研的，目前进展较快的都是KRAS G12C抑制剂，其它KRAS抑制剂如G12D选择性抑制剂或泛KRAS抑制剂都处于临床早期（表1）。

       表1. 部分进入临床的KRAS抑制剂

       代表性化合物

       01

       Divarasib（GDC-6036）

       Divarasib是由罗氏研发的一款新型KRAS G12C抑制剂 ，有着同类最 佳的潜力，其针对KRAS G12C突变NSCLC适应症已开发至II/III期临床阶段。同时，也在探索其他瘤种，如结直肠癌等。

       11月份，Adrian等人在新英格兰医学杂志上报道了Divarasib在KRAS G12C突变肿瘤中的I期临床结果（NCT04449874)：在NSCLC患者中，ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。在结直肠癌患者中，ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。在其他实体瘤中，36%的最 佳反应为部分缓解[5]。

       近期，Desai等人在Nature Medicine上报道了Divarasib和西妥昔单抗联合治疗KRAS G12C突变转移性结直肠癌1b期的积极结果：KRAS G12C抑制剂初治患者的ORR为62.5%（95% Cl：40.6%，81.2%）（n=24）。中位缓解持续时间为6.9个月。中位无进展生存期为8.1个月（95%Cl：5.5,12.3）。该联合疗法的安全性与Divarasib和西妥昔单抗单药治疗一致。治疗相关不良事件的出现导致4例患者 （13.8%）divarasib剂量减少，没有停止治疗[6]。

       代表性化合物

       02

       D-1553

       国内也有很多药企在开发KRAS抑制剂，其中劲方医药/信达生物的KRAS G12C抑制剂IBI351进展最快，目前处于临床III期，用于治疗KRAS G12C突变的NSCLC和结直肠癌等，IBI351是国内首 个被纳入突破性治疗晚期结直肠癌的KRAS G12C抑制剂。

       除此之外，国内益方生物的D-1553也很有潜力。

       12月18日，CDE官网显示益方生物的D-1553（格舒瑞昔片）被纳入拟优先审评品种，用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。

       在今年8月3日，益方生物与正大天晴达成合作协议，正大天晴将向益方生物支付最高不超过人民币5.5亿元的首付款及里程碑款，获得D-1553在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权。

       早在去年6月10日，D-1553已经被CDE纳入突破性治疗药物，成为首 款国产被纳入突破性治疗KRAS G12C靶向药。其旨在评估D-1553在晚期或转移性NSCLC患者中的有效性的关键II期试验（D1553-102）已于去年6月启动。

       今年3月份，Li等人在国际知名的肿瘤学权威期刊《Journal of Thoracic Oncology》上报道了D-1553最新I期临床研究结果：截至2022年9月12日，在74例可评估患者中，30例患者评估为部分缓解（PR），38例为疾病稳定（SD），确认的ORR为40.5%，DCR为91.9%。在接受RP2D（600 mg BID）剂量的62例可评估患者中，也观察到了类似的疗效，ORR和DCR分别为38.7%和90.3%，显示出了与在国外批准上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性[7]。

       代表性化合物

       03

       MK-1084

       MK-1084是由默沙东公司研发的靶向KRAS G12C的抑制剂，在今年的EMSO会议上，默沙东公布了MK-1084作为晚期实体瘤的单药治疗，以及与帕博利珠单抗联合一线治疗转移性NSCLC的I期、开放标签、全球、剂量递增研究（NCT05067283）的初步结果。

       研究结果表明：截至2023年4月5日，第1组有43人接受了MK-1084，第2组有15人接受了MK-1084和帕博利珠单抗联合治疗。第1组的中位（范围）随访为6.0（0.03–14.47）个月，第2组为4.4（0.07–10.17）个月。第1组包括28名（65%）的结直肠癌（CRC）和9名（21%）的NSCLC患者，31名患者（72%）既往接受过≥2线治疗。迄今为止，尚未报告任何剂量限制性毒性（DLT）。第1组的ORR为19%（8/42名，均为PR；CRC为4，NSCLC为4），第2组为 47%（7/15名，均为 PR）；分别有7名和3名患者尚未评估。

       MK-1084作为单一疗法和与帕博利珠单抗联合治疗，在既往接受过治疗的实体恶性肿瘤和既往未经治疗的肿瘤携带KRAS G12C突变的NSCLC的pts中，显示出可控的安全性和初步抗肿瘤活性[8]。

       代表性化合物

       04

       HRS-4642

       目前围绕KRAS G12C的临床在研药物较多，KRAS G12D中Mirati的MRTX-1133和恒瑞医药的HRS-4642等进展较快。

       HRS-4642是由恒瑞自主研发的一款靶向KRAS G12D突变创新药物，于去年8月被NMPA批准临床，成为国内首 个获批临床的KRAS G12D抑制剂。

       今年ESMO会议上，HRS-4642用于晚期KRAS G12D突变实体瘤患者的首次人体I期研究结果被报道。截至2023年8月4日数据，共入组18例患者（肺腺癌 n=10、结直肠腺癌 n=5、阑尾粘液性腺癌、卵巢癌和胰腺癌 n=1）。患者接受过3线既往治疗的中位数（范围 2-7）。未观察到DLT，尚未达到MTD。观察到 ≥3 级不良事件 （AE）的发生率为9名患者（50.0%）。

       13例患者基线目标病灶至少进行了一次基线后评估，1 例接受200 mg治疗的NSCLC患者有部分缓解。11例（61.1%）病情稳定，6例（33.3%）出现靶病灶缩小，包括肺癌和结直肠癌。HRS-4642暴露与剂量大致成正比，半衰期约为40小时[9]。

       代表性化合物

       05

       YL-17231

       KRAS除了G12C和G12D突变之外，还有很多其它的突变，设计合成泛KRAS抑制剂可以抑制很多KRAS突变类型，有望达到更好的治疗效果。

       YL-17231是由璎黎药业研发的pan-KRAS抑制剂，于今年7月份先后在美国和中国获批临床，是首 个国产进入临床的pan-KRAS抑制剂。

       2023年10月25日，璎黎药业宣布YL-17231已在中山大学肿瘤防治中心完成中国I期临床试验的首例患者入组。该试验将在全国10家临床试验中心开展，旨在评估YL-17231片用于恶性实体瘤患者的安全性和耐受性，并为II期临床试验确定推荐剂量（the recommended phase 2 dose, RP2D）[10]。

       小结

       RAS是一种常见的致癌基因，包括KRAS、NRAS和HRAS三种蛋白，其中KRAS突变最常见。

       随着人们研究的深入，KRAS已经从“不可成药”靶点变成可成药靶点，全球有两款针对KRAS G12C突变的药物Sotorasib和Adagrasib获批上市，用于治疗晚期NSCLC患者，但是它们上市后市场表现不佳销售额未达预期。

       尽管如此，人们对KRAS抑制剂的开发热情依旧高涨，不仅开发靶向KRAS G12C抑制剂，还开发靶向KRAS G12D、KRAS G12V和pan-KRAS抑制剂等。

       国内也有很多药企从事KRAS抑制剂研发，如恒瑞医药、君实生物、再鼎医药、贝达药业、信达生物、加科思、泽璟生物和璎黎药业等20余家，其中信达生物的IBI-351于近期被CDE授予突破性治疗认证，用于晚期结直肠癌患者，成为国内首 个被授予突破性治疗晚期结直肠癌认证的KRAS G12C药物，目前处于临床III期。后续该赛道药物发展几何，药渡将带你持续关注。