越来越多的明星biotech，选择“退出”创新药市场。

       Mirati是最新的卖身者。然而，与大部分biotech由于弹尽粮绝、身处险境而寻求卖身不同，Mirati账上的资金还很充裕。

       在半年报中Mirati还拥有现金、短期投资7.78亿美元，8月份公司又进行了一轮3亿美元的融资。只要Mirati想，它仍可以继续撑上相当长一段时间。

       但Mirati放弃抵抗选择投靠大药企。10月8日，百时美施贵宝以48亿美元的价格并购Mirati。

       事实上，今年以来明星biotech的卖身案例层出不穷。比如，曾经市值高达200亿美元的NASH领域明星企业Intercept制药，在不久前也选择以8亿美元卖身。

       虽然，在海外biotech卖身给大药企是一件寻常不过的事情，但诸多明星biotech相继选择在2023年退出市场，还是透露出一丝不寻常的信号。

       如果说在资本寒冬初始阶段，它们还在摇摆，但当寒气持续蔓延开来，市场容错率不断降低，面对充满不确定性的新药研发，哪怕是这些明星biotech也看不清，前路在何方。

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       缩水60亿美金也要卖身

       在短短一年时间里，Mirati从KRAS抑制剂领域的明星企业，变成了一台开足马力运作的“碎钞机”。

       一年前，因为在KRAS领域的先发优势，Mirati是不少大药企心中的极好并购标的。KRAS是人类历史上第一个被发现的致癌基因RAS基因突变的一个重要分支，KRAS基因突变又被分成了诸多细分子集，包括G12C、G12D、G12V突变等等。

       其中KRAS G12C靶点具有广泛适用性，可以作用于非小细胞肺癌、结直肠癌等不同肿瘤，据弗若斯特沙利文预测，全球KRAS G12C突变阳性药物市场将快速增长，从2022年的7亿美元增长到2030年的148亿美元。

       单从这一数字来看，KRAS G12C抑制剂的想象空间不容小觑。这一点，也体现在投资者对全球第一款问世的KRAS G12C抑制剂Sotorasib的信心上，此前华尔街分析师预测，安进Sotorasib全球年销售额在2029年将达到28亿美元。

       作为KARS靶点领域另一先行者的Mirati，也同样倍受资本的狂热追捧。2020年，Mirati股价一度达到249美元/股，市值突破170亿美元。

       而Mirati核心管线不过两款KRAS靶向药，一款KRAS G12C抑制剂MRTX849，2022年12月这款产品获批上市成为全球第二款KRAS G12C抑制剂；另一款KRAS G12D抑制剂MRTX1133处于临床一期阶段。此外，Mirati还拥有RTK抑制剂Sitravatinib和PRMT5抑制剂的临床管线。

       由于Mirati在KRAS领域的领先地位，这家公司一直以来并不缺乏求购者。早在2021年，英国《金融时报》就报道称，默沙东有意并购Mirati。

       到了2022年，Mirati再度成为并购交易的热门标的。摩根大通分析师预测，可能参与Mirati并购的公司包括辉瑞、阿斯利康、百时美施贵宝等缺乏KARS产品的大药企。

       在一众药企的追捧下，分析师预测这家公司最终并购的价格可能为每股185美元至200美元，总价值为105亿美元至120亿美元。

       然而，令人意想不到的是，曾经令人追捧的Mirati，如今却以极低的价格卖身给了百时美施贵宝。

       10月8日，百时美施贵宝发布公告，以每股58美元的现金收购Mirati，总股本价值为48亿美元。这一价格相比于一年前的市场估价，缩水近一半。

       Mirati低价卖身实际上也是创新药寒冬下，一众biotech的艰难生存缩影。生物制药寒冬叠加创新药研发极大的不确定性，即使是这些明星biotech，也失去了前进的动力与坚持的信念。

       对它们来说，当下卖身或许是最稳妥也是最合适的选择。

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       KRAS G12C不断下调的预期

       回到Mirati来说，抛开市场环境不谈，在过去一年时间里，其所面临的最大变故，或许就是人们对KRAS G12C抑制剂的“滤镜”逐渐褪去。

       事实上，KRAS G12C抑制剂的发展并不如大多数人所预期的一样顺利。

       在2022年ADCO大会上，Mirati公布了Adgrasib单药治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的临床试验数据，43%的客观缓解率（ORR）、5.6个月的中位无进展生存期（PFS）、12.6个月的中位总生存期（OS）算不上惊艳。

       但高达97%的治疗相关不良事件（TRAE），其中50名（43%）的严重程度为3/4级，却让人无法忽视。较大的副作用决定了这款药物单药很难成为KRAS G12C领域的BIC药物。

       Mirati选择试图通过联合疗法，提升Adgrasib药效，但这条路走得也并不顺利。

       5月24日，Mirati宣布Adgrasib与Opdivo联合治疗相比多西他赛化疗没有显著提高二线/三线NSQ-NSCLC患者的生存期。

       这也就意味着，在这项名为SAPPHIRE的研究中，Adgrasib没有达到OS的主要终点。令人失望的SAPPHIRE结果，促使Mirati终止了在亚太地区以外的所有Adgrasib开发。

       两个月后，Mirati再次宣布，欧盟拒绝了Adgrasib用于治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。

       一盆盆冷水浇下来，投资者对于KRAS G12C的期待也几近消失殆尽。

       并且，这可能不仅是Adgrasib一款药物的问题，而是KRAS G12C赛道的问题。因为，从目前的情况来看，在这条赛道上的另外一款已上市的KARS抑制剂Lumakras，表现同样难以令人满意。

       作为全球第一款上市的KARS抑制剂，安进的Lumakras一度被寄予厚望。但是，2021年、2022年Lumakras销售额分别为0.9亿美元和2.85亿美元，低于华尔街分析师早前的预测。

       而就在几天前，FDA举行了ODAC会议上，讨论Lumakra是否可以从加速批准转为完全批准。

       令人惋惜的是，这款明星产品并未通过此次ODAC大考。会议最后，专家组以2票赞同，10票反对的结果，认为Lumakra的III期验证临床的PFS结果无法被可靠解释，且次要终点OS又未能体现出显著性，因而Sotorasib的疗效存疑。

       虽然，Lumakra被质疑的原因是Lumakra在临床研究执行过程有问题，导致PFS数据不可信，但作为KRAS G12C赛道的先驱，Lumakra的遭遇无疑也令整个赛道蒙上了阴影。

       对Mirati来说，Lumakra收到FDA的否定票，可能会带来弯道超车的机会，也有可能带来更艰难的考验。

       尽管市场对KRAS G12C的预期不断下调，但Mirati当下所处的情况还远没有到危急到必须卖身的时刻，因为Mirati账上现金充裕，且还有一款药物已经获批上市，足够其撑下去。

       但在如今容不得犯错的大环境下，即便是Mirati这样的明星biotech，也没有信心以身犯险。

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       新药研发不相信“光环”

       时机真的很重要。

       生物医学是研究人类自身的最后命题，这是最不随周期变化的一个产业。当然，在前进之中一定会波动，但追求生命健康是一个长期的刚需。换句话说，生物制药不会一直被寒冬笼罩。

       只是，当寒气不断蔓延，没有人可以判断这个寒冬会持续多久。而在市场好的时候，biotech还有机会再度向市场融资，及时纠正方向开启新的药物研发、不断试错；但在市场不好的时候，资源只会向头部集中，留给biotech的试错机会则快速消失。

       从Mirati卖身的经历来看，明星biotech似乎也被逼到了墙角。

       这再次提醒我们，创新药研发的残酷真相。新药研发，本就是一个充满了不确定性、需要不断试错的过程，很少有创新药研发能够从临床一期到临床三期一帆风顺。在成功失败的交织中向前，才是大多数创新药相同的前进之路。

       所以，在当下这种并不友好创新药环境中，biotech一旦嗅到危险，选择最稳妥的着陆方式——卖身，无可厚非。

       在biotech创业的途中，成功者永远是少数。无论过去头顶多少光环，首先要学会的，是做取舍以适应新的变化。

       不久前NASH领域明星企业Intercept，以每股19美元作价不到8亿美元的价格将奥贝胆酸和其他在研项目移交给制药公司Alfasigma的做法就是如此。由于其拳头产品奥贝胆酸的上市申请已经遭到过一次FDA的拒绝，在巨大的不确定性面前，Intercept失去了继续单打独斗的信心。

       退一步来说，对于单打独斗的biotech来说，即便最终药物成功上市了，biotech的处境仍然如履薄冰。

       这一点，美国的Clovis便是一个最典型的案例。2016年12月，FDA批准Clovis的rucaparib上市用于治疗晚期BRCA突变的卵巢癌，这也是全球第二款上市的PARP抑制剂药物，其市值也随之一路达到144亿美元。

       然而，由于商业化能力不足，2019年开始Rubraca的销售收入就开始停滞甚至下降，以至于公司入不敷出，最终，Clovis也走上了裁员、贷款、破产的道路。

       当然，在不断收紧的融资环境下，看不到前路的biotech其实没有太多选择，要么节衣缩食苟着，要么卖身，借助大药企的力量，让创新药研发获得更大的确定性。