01祸兮福所倚

       2024年刚开始，EMA就附条件批准了Mirati的KRAS G12C口服小分子抑制剂adagrasib（商品名：Krazati）上市。

       时间倒回半年前，欧洲药品管理局（EMA）还曾拒绝附条件批准 adagrasib上市，原因是：缺乏具有有效性的全面数据。

       收到拒批消息的Mirati并不认同EMA给出的原因，认为adagrasib满足EMA附条件上市的要求，指出adagrasib与安进的sotorasib（Lumakras）相比有足够的差异 ，例如 adagrasib的安全性、潜在的中枢神经系统活性以及与其他抗癌药物的相容性。

       图片来源：Mirati 官网

       Mirati 的附条件上市申请基于其 II 期临床试验 KRYSTAL-1 的部分数据，试验入组了 116 名确诊患有 KRAS G12C 的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，均接受过至少一种全身治疗。

       图片来源：Mirati 官网

       在2023 年世界肺癌大会上，Mirati展示了 KRYSTAL-1 研究的两年随访数据。

       图片来源：Mirati 官网

       汇报中提到，adagrasib在治疗中表现出持久的临床活性，客观缓解率（ORR）为43.0%，中位缓解持续时间（DOR）为12.4月，中位无进展生存期（PFS）为6.9月，中位总生存期（OS）为14.1月，1年生存率为52.8%，2年生存率为31.3%。试验中大多数与治疗相关的不良事件（TRAE）级别低且可控。

       如果安进的sotorasib没有被EMA批准，那么凭借这份试验数据，Mirati的确可以顺利通过EMA的审查。

       只是在创新药审批中，当临床需求已经得到基本满足的情况下，后继者往往面对更高的门槛，EMA的拒绝合乎情理。

       那是什么导致了EMA突然“松口”，同意adagrasib附条件批准上市呢？

       正常情况下，药企被拒绝批准后，需要针对EMA的拒批理由提交补充性的试验数据。以此证明其有足够的疗效证据后，EMA才会重新审视，像Mirati这样什么补充资料都没提供的，的确少见。

       图片来源：EMA官网

       如果将本次事件与同赛道此前的争端——安进的sotorasib被FDA质疑其确证性试验不可靠放在一起分析，有理由认为EMA的调整可能是对当前时局的让步。

       02确证性试验成破局关键

       随着adagrasib在欧洲地区附条件批准上市，sotorasib未能成功过关FDA，双方的全球获批进展胶着，赛点将落在确证性试验上。

       2023年10月5日，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）以2:10的高票反对结果，认定sotorasib的确证性试验CodeBreaK 200的主要研究终点不能被可靠解释。

       而“研究终点不能被可靠解释”具体可以归因于CodeBreaK 200存在“系统性偏倚问题”和“执行问题”两点上。

       CodeBreaK 200是一项不设盲的开放标签试验，实验组患者口服sotorasib，对照组患者注射多西他赛，这样的试验设计就意味着患者和研究人员的主观行为很容易对最终的试验结果产生影响。对照组患者易脱落，评估人员的判断易受到干扰，让这项临床试验从一开始就埋下了雷，并最终导致整个试验出现罕见的严重偏倚性问题。

       此外，安进在观察到COP和BICR之间高于预期的不一致结果之后，对部分影像学数据进行了重阅。它的重阅操作也引起了FDA的质疑。

       最终，FDA拒绝完全批准sotorasib，根据安进在2023年12月26日发布的公告，FDA要求安进开展额外的验证性研究，并不晚于2028年2月完成。

       图片来源：Amgen官网

       而Mirati的确证性试验同样是开放性标签试验，这就意味着Mirati可能会遭遇类似的问题。但相较于安进的确证性试验，Mirati将adagrasib组与多西他赛组入组人数比例设定为2:1（安进为1:1），且入组人数远多于CodeBreaK 200（n=450 vs n=345）。样本量的增加意味着试验结果受患者脱落与系统偏倚问题的影响更小。

       左图为 KRYSTAL-12临床试验，右图为CodeBreaK 200临床试验。

       图片来源：Mirati官网和FDA官网

       登记信息显示，Mirati的这项确证性试验已经进行了将近3年，预计将于2024年12月完成，除此之外Mirati并未披露更多有关其确证性试验KRYSTAL-12的信息。

       03东风已起，胜负或成定局

       药品是特殊的商品，获批只是开始的结束，市场的检验才是最终的考察。

       这两款KRASG12C产品在美国的定价分别为19750 美元（adagrasib）和17900美元（sotorasib）。

       2022年adagrasib刚被FDA附条件批准上市时，时任Mirati CEO的 David Meek表示，相较于sotorasib，adagrasib略有溢价，但 adagrasib拥有更高的活性、更高的反应率以及更长的生存期。

       安进2023年第三季度财报显示，在adagrasib上市后的第一季度，sotorasib在美国的销售额就出现了明显下滑。

       图片来源：amgen官网

       即便没有adagrasib的“追杀”，sotorasib的销售额也从未到达过预期。KRASG12C突变在欧美人群非常常见，大约15%的欧美NSCLC患者会表达这一突变。

       获批之初，分析师曾预测sotorasib的销售峰值将超过10亿美元。上市两年之后，sotorasib的销售额还没到达3亿美元就进入了瓶颈期。作为全球首 款靶向 KRAS G12C的药物，市场表现平平无奇，导致KRAS赛道陷入怀疑与自我怀疑。

       销售额不达预期，或与其获批适应症应用范围有关。目前，无论是sotorasib还是adagrasib，批准上市的适应症均为至少接受过一次系统治疗并且携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，两款新药目前的适应症范围达不到之前想象的那么广泛。

       如今，安进被FDA要求开展额外的验证性研究，审批进度将延迟2年甚至更久，必然影响后续适应症开发计划，也意味着sotorasib的销售额可能会在瓶颈期停滞更长时间。

       目前KRAS赛道的前景并不足够明朗，安进的失利只能让验证KRAS药物市场表现的重担交于后继者。

       安进和Mirati是赛道的领军者。国内市场中，百济神州拥有sotorasib的中国区权益，再鼎医药则取得了adagrasib的中国区权益。智慧芽数据库显示，目前国内药企自主研发KRAS G12C 抑制剂的热情依旧火热，进展最快的益方生物/正大天晴 D-1553和信达生物/劲方医药GF-105已经进入上市申请阶段，此外加科思、勤浩、贝达、恒瑞、豪森等企业也均有布局。