KRAS 是实体瘤中常见的癌基因之一，大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 90% 的胰 腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

       近日，Mirati Therapeutics公司公布了其KRAS G12C抑制剂Adagrasib（MRTX849）的新近临床试验结果，其中包括潜在注册性2期临床试验的数据。试验结果显示，在治疗接受过化疗和一种PD-1/PD-L1抑制剂疗法的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，Adagrasib作为单药疗法，达到45%的确认客观缓解率（ORR）和96%的疾病控制率（DCR）。Mirati Therapeutics公司表示，计划在明年下半年向FDA递交Adagrasib的新药申请（NDA）。

       Adagrasib的作用机制

       在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟苷二磷酸（GDP）结合时，它处于失活状态，当它与鸟苷三磷酸（GTP）结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。Adagrasib通过与处于失活状态的KRAS G12C突变体的不可逆结合，将它们"锁死"在失活构象，从而抑制KRAS介导的信号通路。

       Adagrasib具有强力的抑制效应，在细胞内的IC50约为5 nM，而且它对KRAS G12C突变体的特异性是野生型KRAS的1000倍以上。Adagrasib还具有良好的药代动力学特性，半衰期长达24小时，可以分布到多种组织中，而且能够穿过血脑屏障。

       临床数据

       该研究是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期临床研究，目的是评估 Adagrasib在具有KRAS G12C突变的晚期/转移性实体瘤患者中的疗效，纳入包括先前曾接受过化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的患者。在剂量扩展队列，评估每天两次给药（600 mg BID）的耐受性。研究终点包括安全性、药代动力学（PK）以及临床疗效等。

       我们看在NSCLC队列中的研究结果。

       截止2020年8月30日，该队列共有79例受试者。其中，疗效可评估患者有51例。

       1. 肿瘤缩小明显，约半数患者达客观缓解

       约半数（23/51，45%）例患者达到客观缓解。达到客观缓解的患者中，七成患者（16/23，70%）对肿瘤的最佳应答率超过了40%。对在二线及以后使用该药的患者，仍可获得满意的应答率，且大多应答者的肿瘤较基线缩小了40%以上，这均体现出KRAS抑制的必要性及Adagrasib对KRAS的抑制效果。

       此外，DCR达到了96%（49/51），几乎所有患者接受Adagrasib后疾病得到控制。在Adagrasib最早入组队列及扩展队列，ORR及DCR数据非常一致。Ⅰ/Ⅰb期研究中的14例具有临床疗效且随访时间较长的患者中，ORR为43%（6/14）。

       2. 疗效持续久，六成以上患者仍在接受治疗

       Adagrasib半衰期长，在临床使用时是否真的具有持久疗效？临床数据证实了这一点。在中位随访时间3.6个月内，六成以上（33/51，65%）的患者仍在接受治疗。达客观缓解的队列中，八成以上（19/23，83%）未进展，仍在接受治疗。Ⅰ/Ⅰb期研究中，大多数有反应的患者（4/6，66.7%）治疗持续时间超过11个月。这表明Adagrasib对KRAS突变晚期NSCLC的抗癌作用持久，能在较长时间内控制肿瘤不发生进展。

       3. 安全耐受性好

       Adagrasib的整体耐受性好，多数治疗相关不良事件为轻度，包括消化道症状、乏力、肝功能异常。恶心、腹泻、呕吐、乏力和ALT的发生率分别为54%、48%、34％、28%和23%。唯一报道的3~4级治疗相关严重不良事件是低钠血症（发生率3%）。

       Adagrasib的研发计划

       Mirati公司表示，Adagrasib单药治疗的2期临床试验已经完成患者注册，该公司预计将在明年下半年递交新药申请（NDA），用于治疗经治NSCLC患者。同时，Mirati公司表示，开发基于Adagrasib的组合疗法是实现KRAS G12C抑制剂全部价值的关键。Mirati公司计划展开多项临床试验，检验Adagrasib与PD-1抑制剂，EGFR抑制剂，CDK4/6抑制剂联用，治疗NSCLC患者和结直肠癌患者的疗效。

       除在NSCLC中表现良好外，研究数据初步表明，Adagrasib单药治疗携带KRAS G12C突变的结直肠癌，ORR和DCR可达到17%和94%。这提示，对存在KRAS G12C突变的实体瘤，Adagrasib可能都存在可观的抗癌效果，至少从机理上能讲得通。这将为基于分子分型的实体瘤个体化治疗提供新的证据。

       参考来源：

       1. MIRATI THERAPEUTICS REPORTS INVESTIGATIONAL ADAGRASIB (MRTX849) PRELIMINARY DATA DEMONSTRATING TOLERABILITY AND DURABLE ANTI-TUMOR ACTIVITY AS WELL AS INITIAL MRTX1133 PRECLINICAL DATA. Retrieved October 25, 2020, from https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2020/Mirati-Therapeutics-Reports-Investigational-Adagrasib-MRTX849-Preliminary-Data-Demonstrating-Tolerability-and-Durable-Anti-Tumor-Activity-as-well-as-Initial-MRTX1133-Preclinical-Data/default.aspx;

       2. Investor Event at the EORTC-NCI-AACR Virtual Conference. Retrieved October 25, 2020, from https://s23.q4cdn.com/174398288/files/doc_presentations/2020/10/Investor-Event_Triple-Meeting_25October2020_vFF.pdf;

       3. Kim et al, (2020) Targeting KRAS(G12C): From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.044[4] Liu et al., (2019). Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002.