免疫系统能够完成从杀死病毒到抗击癌症等许多生物过程，这在很大程度上要归功于约 100 种称为细胞因子的关键细胞信号传导蛋白，它们指示免疫细胞该做什么。细胞因子也是治疗类风湿性关节炎、COVID-19 和癌症等多种疾病的药物的靶标，但是在此之前，科学家们还没有全面了解不同的免疫细胞是如何对不同的细胞因子做出反应的，因为免疫系统是如此复杂。

       在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所的研究人员构建出一种新的定量确定每种细胞类型中每种细胞因子诱导的总体基因表达变化的大型全局参考图谱。它可以帮助科学家和临床医生更好地了解细胞因子在健康和疾病中的作用。该参考图谱被称为免疫反应词典（Immune Response Dictionary）。相关研究结果于2023年12月6日在线发表在Nature期刊上，论文“Dictionary of immune responses to cytokines at single-cell resolution”。

       这些作者利用单细胞 RNA 测序分析单个细胞的基因表达，发现了 86 种主要细胞因子如何影响小鼠的 17 种免疫细胞类型。他们发现免疫系统的复杂程度令人惊讶：细胞因子能引发更多的免疫反应，而且免疫细胞能发挥的功能也比以前想象的要多。

       他们还为科学家们开发了名为“免疫反应富集分析（Immune Response Enrichment Analysis, IREA）”的软件，这样就可用它来识别疾病或药物反应中最活跃的细胞因子，以及不同的免疫细胞如何根据接收到的细胞因子信号发挥不同的功能。

       研究意义

       论文第一作者兼论文共同通讯作者、布罗德研究所Nir Hacohen实验室前博士后研究员Ang Cui认为这是第一部单细胞分辨率的免疫反应词典，它以前所未有的规模记录了每种主要免疫细胞类型对体内每种主要细胞因子的反应。

       典型的免疫反应研究可能会在几种条件下观察大约五种免疫细胞类型，而这项新的研究观察了几乎所有主要免疫细胞类型对几乎所有主要细胞因子的反应。这就是 1400 多种细胞因子-细胞类型组合，比一般研究大两个数量级，使得能够全面记录免疫系统的复杂性。这种规模是独一无二的，而且以单细胞分辨率进行研究也很关键，因为事实证明，如果分离出单个巨噬细胞，实际上存在着不同类型的单核细胞和巨噬细胞。

       单细胞分辨率可以更自然地观察到这些细胞亚群。这些作者还决定在小鼠体内而不是在细胞培养物中进行这项研究。多年来有很多论文都提到，人们在实验室的培养皿中用细胞因子刺激细胞，但从来不知道这对动物意味着什么。这是他们第一次在生理学背景下这样做。

       这项新的研究可能会产生深远的影响，加速人们对天然免疫反应和人类免疫相关疾病的了解。对于许多免疫介导的疾病，目前还没有治愈或治疗的方法。有些患者会对治疗产生抗药性，而且人们无法预测那些患者会这样。

       还有许多问题尚未解决，有了这一基础参考图谱，可以大大提高人们对免疫系统的认识。将来，当医生给患者使用针对免疫系统的细胞因子疗法时，他们有可能在这种免疫反应词典中寻找预期的细胞级免疫反应。

       主要发现

       这些作者发现，对细胞因子的免疫反应和免疫细胞的可塑性都比他们以前认识到的要复杂得多。即使是 IL-1β---一种最早发现也是研究得最多的细胞因子之一，它诱导的反应也比以前已知的要复杂得多。IL-1β 可以在每种细胞类型中诱导不同的反应，这说明了单一细胞因子如何引发协调的多细胞免疫反应。只有绘制出每种免疫细胞对细胞因子反应的全局图谱，才能揭示这一点。

       细胞因子产生图谱。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06816-9。

       Hacohen认为这种免疫反应词典给了他们带来很多惊喜。他们发现的有关 IL-1β 的信息令他震惊。他认为这将帮助很多人了解这种核心细胞因子。

       这项新的研究还展示了免疫细胞的可塑性。例如，众所周知，巨噬细胞会极化为M1样（促炎）或M2样（修复）状态，但人们不知道其他免疫细胞类型是如何极化的。这些作者发现，每种免疫细胞类型都可以根据它们接受的细胞因子极化成不同的状态。例如，自然杀伤细胞可以根据他们给予它们的细胞因子发挥不同的功能。

       如何利用这些发现？

       Cui认为从长远来看，更准确地了解体内免疫反应可以实现精准医学，克服目前为广泛疾病创造有效免疫疗法的局限性。例如，如果人们想知道哪些细胞因子可以触发特定的基因，这种免疫反应词典也可以用于基础生物学研究。

       这些作者已经使用他们开发的软件探究了四种疾病---狼疮、癌症、新冠肺炎和丙型肝炎---的免疫反应。它确定了每种疾病最活跃的细胞因子。

       Hacohen希望他们的方法能帮助科学家们理解任何免疫过程、疫苗、疾病或治疗反应，从而推断出哪些细胞因子在其中起作用。然后，就可以在动物模型中阻断这些细胞因子，看看它们的作用是什么。