1998年，第一个被批准用于疾病治疗的反义寡核苷酸（ASO）药物Fomivirsen上市，成功实现技术破冰。

       经过二十多年的发展，全球已有12款ASO药物成功获批上市，其中不乏年销售额超20亿美元/年的重磅炸 弹药物Nusinersen。

       值得注意的是，目前国内药企尚无自研的ASO药物获批上市。

       小核酸药物赛道蓄势待发，谁将拿下国产首 款ASO药物？

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       ASO药物特点及市场表现

       反义寡核苷酸（ASO），是化学合成的单链核苷酸分子，通常为13-30个核酸序列的短片段（故称为“寡核苷酸”），这一核酸序列被设计成为与靶向基因序列互补（故称为“反义”），通过沃森-克里克（Watson-Crick）碱基配对的方式与特异的RNA序列结合，并在生物信息学指导下通过精心设计，使该核苷酸片段对目标RNA具有高度的特异性作用，从而达到基因靶向治疗的目的。

       1998年获批上市的Fomivirsen，是第一个被批准用于疾病治疗的反义寡核苷酸药物，但由于同时期其他抗艾滋病药物竞品的强竞争，2002年、2006年分别退出欧洲及美国市场。总的来说，首 个上市的ASO药物，在技术上实现了破冰，但市场遭遇滑铁卢。后，如2013年上市的Defibrotide，展现了一定的市场表现，且至今仍是近2亿美元的抗栓品种。

       令人备受关注的ASO药物，当属Nusinersen。2016年上市的Nusinersen（诺西那生（钠））无疑是ASO类药物绝 对的明星品种和热议品种，2019-2020年的全球销售额已超过了20亿美元/年，2021-2022年略下降，但也是＞17亿美元的重磅品种。值得一提的是，该品种曾因我国“国谈”，由天价78万直降至3.3万，在解决国内临床用药可及的同时扩大了ASO药物的应用场景和影响力。

       另，ASO类药物除了市场份额外，同步关注较高的一个属性就是药品价格。除了上述的78万元天价药，其他获批上市的ASO药物，也是伴随着高附加值。如2018年上市的Inotersen，以法国地区为例，单价≈2万欧元/284mg，2019年上市的Volanesorsen，单价为＞1万欧元/285mg。总的来说，小核酸ASO药物的药价附加值极高。

       图1 Nusinersen全球销售额（单位：万元人民币）

       图片来源：药智数据

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       1998-2023，ASO获批上市12款

       使用化学合成寡核苷酸来互补阻断基因表达的概念始于20世纪70年代，由Paul Zamecnik进行的研究。

       此后，在寡核苷酸中引入了各种化学修饰，使其对核酸酶具有抗性，从而诞生了第一代ASOs的发展。自动化寡核苷酸合成器的引入进一步推进了寡核苷酸的合成。

       此外，第一代ASOs的局限性促进了第二代和第三代ASOs的发现与开发，这些ASOs具有对核酸酶更强的抗性、更好的稳定性和更优的药代动力学。

       图2 ASO治疗领域取得重要进展的时间轴

       图片来源：Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166

       如上所述，首 个上市的小核酸ASO药物是Fomivirsen，并以此在1998-2023年期间共计约12款ASO获批上市。

       时间节点来看，1999-2012的14年期间，无ASO后继产品获批，而2013年后ASO产品获批上市状态骤升，11年间共计上市11款ASO药物。

       适应症来看，小核酸ASO药物主要集中于遗传性疾病，如杜氏肌营养不良症就有4款ASO药物获批，以及其他遗传性疾病如脂蛋白脂肪酶缺乏症、脊髓型肌萎缩症，等等。

       开发公司，技术集中于几家龙头企业，如Ionis、Sarepta Therapeutics、Akcea Therapeutics、Nippon Shinyaku等，尤其是Ionis共计开发上市了6款ASO药物，是ASO领域乃至小核酸药物领域的绝 对先行者，另，Sarepta Therapeutics同样贡献了3款ASO药物，同为第一梯队。

       表1 全球上市的小核酸ASO药物

       数据来源：公开信息统计

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       国内ASO药物开发企业举例

       目前，国内药企尚无自研的ASO药物获批上市，但已有多家申办方选择引进或自研的方式来开发ASO药物，且中美双报的申报方式也是使用的较多。下面对部分企业的品种进行举例介绍。

       CT102

       据公开信息显示，CT-102是杭州天龙药业有限公司与军事医学科学院联合开发的抗肝癌1.1类新药，该产品实现了我国首 个反义寡核酸药物走入临床。其结构是长度为20个核苷酸的硫代脱氧寡核苷酸钠盐，机制是以人胰岛素样生长因子1型受体（IGF1R）信使核糖核酸（mRNA）为靶点，通过反义作用抑制IGF1R的活性，从而导致肿瘤细胞凋亡或诱导其分化，达到治疗疾病的目的。

       PS：II期临床题目为《评价注射用CT102治疗原发性肝癌的安全性、有效性和药物代谢动力学的非随机、开放性Ⅱa期临床试验》。

       HC0301

       据公司官网介绍，HC0301是以海昶生物QTsomeTM核酸递送技术包裹的Archexin形成的一种全新的AKT-1反义寡核苷酸的脂质纳米颗粒混悬液。

       目前正在美国进行Ⅰ期晚期实体瘤的剂量爬坡临床研究（NCT05267899），已经接近尾声，并且显示出非常好的安全性和疗效。根据一系列临床前研究和初步的临床研究数据可知HC0301有望成为一种新的晚期HCC的治疗策略，值得进一步研究。

       AHB-137

       AHB-137，是浩博医药（Ausper Bio）开发的一种用于治疗慢性乙型肝炎、有潜力成为Best-in-class的裸露ASO，是首 个用于临床试验的寡核苷酸技术平台Med-Oligo产品，有望成为功能性治愈乙型肝炎的基石。

       PS：国内I期临床试验题目为《评价AHB-137在健康受试者、慢性乙型肝炎患者中随机、双盲、安慰剂对照的多剂量、单次给药、多次给药的耐受性、药代动力学及药效学I期临床试验》。

       04

       ASO药物机制&修饰&待解决的问题

       首先，从机制来说，与目标基因结合后的反义寡核苷酸通过几种不同的作用机制来调节目标mRNA的功能，其中最常见的作用机制包括：

       1）通过激活内源性RNA酶促反应而促进对目标mRNA的消化降解；

       2）通过调节目标pre-mRNA的剪接模式从而改变目标RNA终 极蛋白产物表达，这包括外显子跳跃和外显子保留。如，Fomivirsen、Mipomersen和Inotersen都是通过对目标mRNA的切割降解而达到降低与疾病相关的mRNA及其蛋白质产物的表达。

       图3 反义寡核苷酸的作用机制

       图片来源：Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166

       其次，结构修饰，尤其是化学修饰。ASO药物经历了多代次的结构修饰，第一代RNA改造策略聚焦于磷酸骨架改造，硫代磷酸（PS）改造是目前最基础的化学修饰；第二代结构修饰策略主要围绕核糖2'-羟基位点进行修饰。

       常见方案包括将2-羟基（2-OH）替换成2-甲氧乙氧基（2-MOE）、2-甲氧基（2-O-Me）、2-氟（2-F）等结构；第三代RNA改造策略是通过改造核糖结构合成核酸类似物，常见修饰方案包括锁核酸（LNA）、肽核酸（PNA）和PMO等。

       虽然RNA改造已历经多次迭代，其体内耐受仍不理想，还需进一步开发新策略。

       图4 反义寡核苷酸中常用的化学修饰类型举例

       图片来源：Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166

       再次，就是在上述机制、修饰的基础上，以及在部分已解决的递送难题的基础上，仍须进一步考虑适应症、安全性、有效性、成药性等问题，以扩大药物应用场景和使用方式。

       如适应症主要集中于遗传性疾病、罕见病等领域，范围略窄；安全性方面如这类药物容易存在的免疫药性反应、肝肾毒性、血液毒等共性问题；有效性方面如何形成独特且高效的BIC；成药性方面如何形成更多手段的给药方式以及更优的药代动力学等等。

       同时，从竞争角度来看，ASO药物虽然在小核酸领域的发展总体靠前，但更加丰富的小核酸药物类别正在快速研发中，要关注其他类别小核酸药物的兴起导致对ASO的颠覆性冲击。