人类百年不遇的COVID疫情，让全球经济社会被迫按下暂停键。生物技术公司、制药巨头、和全球科学家们齐心协力，在极短的时间内开发出了基于mRNA技术的疫苗，有效抵御了病毒传播，尤其是重症，结束了COVID大流行。在这样短时间内，各路顶 尖科学家齐头并进，集中一切可用资源，都是为了攻克人类共同的敌人。而在这飓风之眼中，mRNA技术呈几何跳跃式发展，提前数年进入大范围临床应用，也使LNP脂质纳米颗粒递送技术来到了舞台中央，到目前为止，多家公司于LNP相关领域布置专利已到X余个。

       *图片为ROTHWELL FIGG律所2023年整理的各家公司获得的LNP相关专利数量统计

       技术的进步，产品的广泛使用，为巨头们带来了回报，据SOMO（跨国公司研究中心）估算，仅在2021和2022两年间，全球COVID预防和治疗市场的总利润接近惊人的900亿美金，仅辉瑞公司的 COVID-19相关产品就创造了 350 亿美元的净利润。BioNTech 和 Moderna 各赚了至少200 亿美元！

       在mRNA疫苗如此巨额的收入规模背后，全球各大巨头也不可避免的陷入兵荒马乱的专利争夺战。2024年3月，PTAB表示支持BioNTech和Pfizer对Moderna发起的专利挑战。再一次将围绕LNP和mRNA技术的专利之争推到了风口浪尖。

       *图片来源于ROTHWELL FIGG律所 https://www.rfemerge.com/2022/08/24/the-current-mrna-lnp-patent-litigation-landscape/

       亚伯拉罕林肯曾经说过：The patent system has added the fuel of interest to the fire of genius。专利系统给天才之火浇上了利益之油。

       *据PatSnap数据，mRNA和LNP技术专利申请数量在2018-2023年间飞速增长，目前已有近万件。

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       其中，像Moderna，Alnylam，Pfizer/BioNTech等也是最主要的领先者。他们之间的竞争关系错综复杂，如图一可见一斑。

       *图一来自ROTHWILl FIGG律所2023年9月针对LNP/mRNA专利争夺进行的梳理

       专利之争的发展过程

       2022年8月26日，Moderna在美国马萨诸塞州地区法院和德国杜塞尔多夫地区法院，对辉瑞和BioNTech提起了专利侵权诉讼。Moderna的诉讼涉及三项专利，似有证据表明辉瑞和BioNTech非法复制了mRNA化学修饰，特别是N1-甲基假尿嘧啶（m1ψ）——可以避免mRNA疫苗在人体产生不良免疫反应的mRNA化学修饰技术。

       螳螂捕蝉，黄雀在后。同年，Moderna也收到了Alnylam、Arbutus和Genevant的起诉，这些公司指控Moderna销售的Spikevax疫苗产品侵犯其专利，并向其索赔；辉瑞和BioNTech则受到了Alnylam、CureVac和Moderna的起诉，亦涉及多项专利的侵权。

       时间来到2023年4月，Arbutus和Genevant在美国新泽西州地区法院就关于生产和销售的Comirnaty COVID疫苗侵犯五项专利，对辉瑞和BioNTech提起诉讼，涉及mRNA-LNP的处方组成、生产工艺、递送技术和使用方法。5月份，Alnylam公司第三次在特拉华州起诉辉瑞和Moderna，声称这些公司在LNP技术方面侵犯了其专利权。

       硝烟弥漫中，辉瑞的药物递送战略伙伴Acuitas又进一步把水搅浑，Acuitas起诉了Arbutus和Genevant，但是它的诉讼情况与其他诉讼不同。Acuitas所提起的是申请宣告性判决（Declaratory Judgment）的诉讼。

       此前，Arbutus声称Moderna侵犯了其专利，Acuitas认为，它需要通过宣告性判决来证明辉瑞的疫苗没有侵权，否则，Arbutus的起诉威胁Acuitas继续许可其LNP技术的能力。因此，Acuitas正通过寻求关于Arbutus拥有的九项专利的宣告性判决救济（其中包括Arbutus正在针对Moderna起诉的专利），从而让法院判决认定其不侵犯Arbutus的任何专利。

       如果还算小的player，也就是图二所指的Emerging Companies & New Entrants那更是令人眼花缭乱。但这也更展示出LNP和mRNA领域的火热程度，未来潜力仍如星辰大海，无可限量。

       *图二来自ROTHWILl FIGG律所2023年9月针对LNP/mRNA专利争夺进行的梳理

       巨头斗争大戏，mRNA技术专利鹿死谁手，直到今天，仍然是迷雾重重。2024年3月，美国专利审判上诉委员会（PTAB）同意审查由竞争对手辉瑞（Pfizer）和BioNTech所挑战的两项Moderna COVID-19疫苗专利。PTAB批准了辉瑞和BioNTech的请愿，进行了专利的当事人审查，并表示挑战者（辉瑞和BioNTech）已经表明了这些专利权利无效的合理可能性，内容如下:

       01

       Moderna起诉辉瑞和BioNTech侵犯其三项专利。

       02

       辉瑞和BioNTech则认为Moderna的专利拥有广泛的权利，由于先前的技术，包括2013年的美国专利申请和其他先前的技术，因此无效。

       03

       Moderna反对审查，表示同样的无效性立场已在地方法院案件中提出。

       04

       然而，PTAB认为辉瑞和BioNTech提出的论点更具有说服力。

       05

       Moderna对其专利的有效性保持信心，并致力于继续保护其知识产权。

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       可以预见，这场专利大战将持续数年之久，对于行业影响极其深远。这场纷争同时也为N1 Life 这样的新型药物递送企业敲响了警钟，提供了前车之鉴，负责专利和科学的团队必须前瞻性地制定并实施有效的策略和手段，以保护专利技术和未来的商业权利。N1 Life的ChARLS递送技术，可以实现生物大分子(例如mRNA，DNA等)及基因编辑器(例如CRISPR)在体内选择性的递送；运用创新的分子转运技术，N1 Life可以推动药物递送技术的革新，加速全品类药物的创新研发，可广泛用于开发CGT领域的新型疗法和疫苗。

       具有更广应用前景的递送

       技术，持续助力CGT疗法

       基于RNA的疗法不但能够调节基因表达，而且可生产治疗性蛋白或激发免疫反应的抗原，从而治疗包括传染病、癌症、免疫疾病和遗传疾病在内的多种疾病类型。

       目前，全球不少药厂都在进行mRNA肿瘤疫苗的研发，比如BioNTech正在研发针对直肠癌、黑色素瘤和其他癌症的mRNA疗法；Moderna公司则联手Merck开发并销售一种个性化精准治疗癌症疫苗。

       在这当中，药物递送是mRNA药物研发的关键环节。脂质纳米颗粒（LNP）是目前产业界应用最广的递送载体，主要由磷脂和胆固醇制备而来，具有良好的生物相容性和可降解性，和生物安全性。但到目前为止，LNP系统还未能满足所有需求，如将特异性的mRNA递送至靶细胞内。要达成细胞内递送需要克服三大难点包括：细胞屏障、内含体逃逸、胞内免疫。

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       为解决上述难题，N1 Life自主研发了ChARLS纳米递送技术，目前已实现体内器官靶向的mRNA递送，并且在基因治疗、基因编辑、细胞疗法、科研诊断等多个领域都有广泛的应用前景。并且，不同于在硝烟中的LNP技术，ChARLS技术为N1 Life完全自主研发，不会涉及到专利纠纷。

       纵观全市场，业内其他企业普遍使用LNP技术，但LNP技术很难真正做到肝外器官靶向性，在成本、工艺、专利、免疫安全性方面均有一定劣势。市面上许多公司的LNP/mRNA产品都聚焦肝部疾病，主要原因在于药物的载体（脂质纳米颗粒）天然会去到肝脏进行代谢，因此导致在管线设计上也相对局限，无法治疗其他器官的疾病。而N1 Life从一开始就目标做有器官选择性的技术，基于Organ Tropism和Micorenvironment特征，研发针对不同器官的递送平台，提供更广泛的递送平台，促进RNA治疗技术更多成药机会。ChARLS平台能够突破当前疫苗主要集中在肝脏领域的瓶颈，使RNA分子递送扩展至脾 脏、肺脏等不同器官。目前，N1 Life有专门针对脾 脏、肺部的递送载体，同时也在研发针对心肌细胞及不同免疫细胞的基因递送技术，意味着未来用此技术对不同器官进行治疗的前景广阔。

       此外，当前LNP/mRNA颗粒普遍需要低温保存，或在冻干后保存，且保存的时间相对较短。而ChARLS技术在包裹mRNA后，可以实现更高的稳定性，让部分疫苗不需要超低温保存，降低供应链及物料成本。

       综上所述

       mRNA技术，LNP技术，以及其他CGT技术给全球生物医药带来一波又一波令人激动的突破，技术创新层出不穷。然而真正实用且广谱的技术才是能造福人类的技术。LNP和mRNA的专利大战在疫情结束后仍在持续，对行业产生深远影响。同时，新型药物递送企业必须制定有效策略以保护知识产权并促进技术创新。N1 Life的ChARLS递送技术是一个潜力巨大的解决方案，它能够实现体内器官靶向的RNA递送，并且通过源头创新，避免了专利纠纷的后顾之忧。随着这一技术的发展，我们有望看到基因类疗法的进步，药效的提升，以及对各种疾病的更有效治疗。这样的创新将推动行业的发展，为人类健康带来更多希望和机遇。我们会持续关注专利竞争的进展以及国内外技术的进步。