4月16日,国家药品监督管理局正式授予罗氏PI3K抑制剂GDC-0077（通用名：Inavolisib）联合哌柏西利与内分泌疗法用于治疗PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的优先审评资格。Inavolisib有望成为国内乳腺癌领域首 个获批的PI3K抑制剂，填补PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗空白，开启HR+精准治疗新时代。

       Inavolisib有望为中国乳腺癌患者

       提供临床获益，且安全可控

       国家药监局本次授予Inavolisib治疗PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌优先审评资格，主要依据其关键性III期INAVO120研究[1]的积极结果。

       INAVO120研究[1]（NCT04191499）是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床研究，旨在评估Inavolisib+哌柏西利+氟维司群对比哌柏西利+氟维司群在PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。结果显示，与哌柏西利+氟维司群的对照组相比，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群的三药联合方案实现PFS临床获益（15.0个月vs7.3个月），降低57%的疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI0.32-0.59；P<0.0001）。并且无论是不同地域、绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组患者，接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群治疗均观察到与总人群一致的获益。

       其他次要终点的数据亦显示，联合治疗组的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）均有明显提高。虽然OS数据尚未成熟，但已观察到获益趋势。此外，Inavolisib联合治疗安全性可控，停药率低，未观察到新的安全性信号。

       INAVO120研究[1]结果为Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群，作为PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的一线治疗选择提供了坚实的循证医学证据。

       Inavolisib获优先审评，

       引领中国HR+乳腺癌精准诊疗新纪元

       临床中约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变[2]，相比PIK3CA野生型患者，PIK3CA突变型患者的预后较差，传统治疗效果不佳，且对内分泌治疗和化疗耐药[2,3]。

       Inavolisib是新一代PI3Kα抑制剂，作为同类中极具潜力的PI3Kα抑制剂，Inavolisib兼具高选择性抑制PI3Κα并且能特异性降解PI3Κα突变蛋白的双重作用机制，可以实现持续的通路抑制[4-6]。此次在中国获优先审评资格，有望加速Inavolisib的审评审批，推动研究成果转化到临床，革新PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局，给这部分乳腺癌患者带来精准、高效、安全的治疗选择。

       HR+/HER2-晚期乳腺癌约占总体乳腺癌的70%[7]，内分泌治疗是其重要治疗手段，但仍存在预后较差人群。PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路在乳腺癌中存在广泛激活，与乳腺癌发生、进展以及预后较差密切相关[8,9]。PI3K位于PAM信号通路的上游，通过将PIP2转化为PIP3激活下游效应因子，在该通路中扮演着重要角色。PI3K通路中有很多关键分子，其中PIK3CA是最常见的突变基因。临床中约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变[2]，此类患者预后较差且对内分泌治疗和化疗都存在一定程度的耐药，存在巨大未被满足的临床需求[2,3]。

       Inavolisib是一款具有高选择性的PI3Kα抑制剂，其对PI3Kα的选择性抑制力是其它I类PI3K亚型的300倍，而且可以特异性地降解p110α突变体，防止PIP3累积，使下游AKT信号传导减弱，从而抑制细胞增殖，且减少因抑制野生型信号传导所致的全身性副作用[4-6]。既往GO39374I/Ib期研究[10-14]已经证实，Inavolisib单药或联合治疗显示出抗肿瘤活性和可管理的安全性特征，长期治疗安全性佳。目前，Inavolisib仍有两项Ⅲ期临床研究正在进行：

       INAVO121研究：旨在评估PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者接受Inavolisib/Alpesilib+氟维司群联合治疗的疗效及安全性。

       INAVO122研究：旨在评估Inavolisib+帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂(Phesgo)联合方案与安慰剂+Phesgo作为PIK3CA突变HER2+晚期乳腺癌患者一线维持治疗的疗效及安全性。

       参考文献：

       [1]Jhaverikletal.SABCS2023.AbstractGS03-13.

       [2]NVasan,etal.AnnOncol.2019Dec1;30(Suppl_10):x3-x11.

       [3]FMosele,etal.AnnOncol.2020Mar;31(3):377-386.

       [4]EdgarKetal.SABCS2019.PosterP3-11-23.

       [5]CancerDiscov.2021Sep20;candisc.0072.2021.

       [6]SongKW,etal.CancerDiscov.2022Jan;12(1):204-219.

       [7]DeSantisCE,etal.CACancerJClin,2016,66(1):31-42.

       [8]LiuP,etal.Nat.Med.17,1116–1120(2011).