近日，吉利德科学（Gilead Sciences）和一家临床阶段生物技术公司Xilio Therapeutics共同宣布，两家达成一项独家许可协议，将共同开发和商业化Xilio的肿瘤激活白介素12（IL-12）蛋白XTX301，该药物目前处于临床I期阶段。据悉，该交易总额可能超过6亿美元。

       Xilio主要致力于开发肿瘤激活免疫肿瘤疗法，开发产品包括抗体、细胞因子、双特异性药物和细胞接合剂等。此次两家公司合作开发的XTX301是一种半衰期延长、在肿瘤内激活的IL-12蛋白。

       IL-12是一种促炎细胞因子，旨在有效刺激抗肿瘤免疫，并将免疫原性差的"冷"肿瘤（即抑制免疫反应）的肿瘤微环境（TME）重新编程为发炎或"热"状态（即富含CD8+T细胞和NK细胞），为潜在的癌症免疫疗法。

       通过此次合作，Xilio将获得4350万美元的预付款，以及额外高达6.04亿美元的潜在开发、监管和销售等里程碑款项。不过值得一提的是，IL-12靶点的开发并不顺利。

       逆势而上的吉利德

       IL-12作为一种关键的免疫调节因子，对机体的免疫应答和平衡具有重要的调节作用。因此，布局IL-12赛道的药企不在少数，但其中相当一部分已终止开发。

       去年2月，BMS退回了Dragonfly的IL-12融合蛋白DF6002。两家公司于2020年签订协议，BMS支付了4.75亿美元的首付款，获得了DF6002项目的独家许可权益。如今，BMS已在DF6002项目上花费了约6.5亿美元。

       对于此次将DF6002的所有权利退回给Dragonfly，BMS表示原因是DF6002的临床表现不佳。对此，Dragonfly的首席执行官并不赞同。而且Dragonfly在重新收回DF6002的所有权利后，将继续开展该药的临床研究。

       继BMS之后，阿斯利康也停止了对IL-12的布局。去年在阿斯利康公布2022年财报之际，宣布调整管线优先级，其IL-12项目MEDI9253被列入优化调整的名单。MEDI9253是编码IL-12的重组新城疫病毒（rNDV），其I期临床是与PD-L1联用治疗实体瘤。对于放弃原因，阿斯利康表示并不是对IL-12开发失去信心，而是出于管线调整考虑。

       除了MEDI9253外，阿斯利康还放弃了另一款IL-12疗法MEDI1191的开发权益，将其归还至Moderna。

       除了被MNC抛弃外，IL-12也曾被一些小型biotech终止研发，包括Regulon的LipoV120以及Armo的AM0012等。作为一种细胞因子，IL-12的开发长期难以取得实质性突破。此次吉利德逆势押注，尚不知未来如何。

       吉利德在抗肿瘤领域能否"大力出奇迹"

       在2022年的公司前景展望中，吉利德宣布，到2030年，公司要有三分之一的收入来自抗肿瘤管线。然而，吉利德向抗肿瘤创新药转型的道路却并不平坦。

       2023年7月，吉利德宣布终止其 CD47单抗 Magrolimab联合化疗药阿扎胞苷用于高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的临床III期ENHANCE试验。做出该决定的原因是ENHANCE试验的中期分析未达到主要终点。

       Magrolimab由Forty Seven 公司研发，作为一款CD47疗法中具有代表性的候选产品，其通过干扰巨噬细胞上的SIRP受体识别 CD47，从而促使巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。2020年，吉利德以49亿美元收购Forty Seven，获得Magrolimab，进入CD47靶点研发的第一梯队。

       不过，由于安全性等原因，Magrolimab的研发进展一直不太顺利。除了终止ENHANCE试验外，吉利德还终止了magrolimab的两项血液瘤临床试验。

       最终，吉利德宣布不再进一步开发magrolimab用于治疗血液瘤的研究。

       吉利德在肿瘤治疗领域遭遇的另一个打击和ADC产品Trodelvy有关。2020年9月，吉利德斥资210亿美元收购Immunomedics，获得对方核心资产Trop-2 ADC药物Trodelvy。当时，Trodelvy已获FDA批准用于HR+/HER2-乳腺癌的治疗。不过在乳腺癌领域，Trodelvy要面临来自第一三共的DS-8201的竞争。由于Trodelvy的临床表现并不出色：在无进展生存期上，仅比化疗组中位数改善了1.5个月。因此Trodelvy的商业化前景有待观察。

       而在非小细胞肺癌（NSCLC）适应症上，Trodelvy在治疗转移性NSCLC的III期临床试验中未达到总生存期（OS）的主要终点。

       虽然在抗肿瘤领域的布局挫折重重，但吉利德并未气馁。今年3月，吉利德与荷兰生物技术公司Merus签订协议，双方将共同开发靶向新型双重肿瘤相关抗原（TAA）的三特异性抗体。根据协议，Merus将有权获得5600万美元预付款和2500万美元股权投资。在所有潜在项目中，Merus还有资格获得高达15亿美元付款以及销售版税等。

       可以说，吉利德在肿瘤创新药的拓展方面决心十足，最终能否凭借重金布局"大力出奇迹"，目前来看，仍充满诸多不确定性。

       参考：

       1. https://ir.xiliotx.com/news-releases/news-release-details/gilead-and-xilio-announce-exclusive-license-agreement-tumor

       2. John George Knecht et al., A first-in-human study of XTX301, a masked, tumor-activated interleukin-12 (IL-12), in patients with advanced solid tumors.. JCO 41, TPS2672-TPS2672(2023). DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS2672