近日， 吉利德科学公司（Gilead Sciences）和Merus宣布达成一项研究合作和许可协议，将共同开发靶向新型肿瘤相关抗原（TAA）的三特异性抗体。两家公司将利用Merus专有的Triclonics平台以及吉利德在肿瘤学的专业经验，来共同研究和开发多个独立的临床前研究项目。

       根据协议条款，Merus将领导两个项目的早期研究活动，并可选择开展第三个项目。在完成选定的研究活动后，吉利德将有权利获得合作开发项目的许可权。如果吉利德自合作项目中行使其选择权，吉利德将负责此类项目的额外研究、开发和商业化活动。Merus将收到5600万美元预付款，以及吉利德对Merus的2500万美元投资。在所有潜在项目中，Merus还有资格获得高达15亿美元的款项，包括潜在的开发和商业化里程碑付款等。

       三特异性抗体:"小荷才露尖尖角"

       随着单抗药物不断拓展的疾病领域，肿瘤复杂的生物学特性、血脑屏障等等因素都限制了抗体疗法的效用。因此，研究人员对抗体疗法进行不断的研究和开发，以克服这些障碍，更大程度的释放抗体药物的潜力。三特异性抗体（三抗）就是这些研究中有潜力的一种。

       目前，三特异性抗体主要用于肿瘤治疗，三个特异性靶点的抗体结构域中，至少有一个靶向结合T细胞或NK细胞，至少有一个靶向结合肿瘤相关抗原（TAA），它既可以作为免疫细胞衔接器，桥接免疫细胞与肿瘤细胞，也可以只靶向免疫效应细胞或肿瘤细胞来发挥其肿瘤杀伤特性。三特异性抗体有利于将药物重定向至肿瘤局部，增加结合特异性，提升药物靶向肿瘤细胞的准确性及有效性，降低脱靶毒性。三特异性抗体由于具有三个抗原结合位点，其靶向策略非常灵活，具有免疫细胞桥接、免疫细胞激活、双信号通路阻断这三种机制。

       由于三抗显示出对多种疾病的潜力和更高的特异性，吸引了多家国际制药巨头的青睐，投身于该领域的研发。此外，MNC通过与三抗技术公司达成合作伙伴关系，收购管线等方式布局该领域，获取三抗技术，也进一步吸引了新的投资者。目前，全球三特异性抗体市场尚处于起步阶段，尚未得到产品批准。不过，预计三特异性抗体在预测期内将有较高的增长率。

       在众多三特异性抗体药物研发管线中，Sanofi、Harpoon Therapeutics、Numab Therapeutics三家公司处于研发前列，最快的药物已进入临床二期阶段。目前，国内三特异性抗体药物研发仍处于初期阶段，布局企业较少，入局者包括基石药业、博锐生物、嘉和生物、泽璟制药、先声药业、启愈生物、惠和生物、恩沐生物等。

       Merus独具特色的抗体平台和管线

       Merus 是一家创立于2003年，总部位于荷兰临床阶段的免疫肿瘤公司， 专注于开发创新的全长多克隆抗体，基于Multiclonics技术平台（包括Biclonics和Triclonics平台），目前已经有7条管线处于临床阶段。

       2021年1月19日，Merus与Lilly旗下的Loxo oncology达成合作协议，Merus利用其双特异抗体平台 Biclonics®为Loxooncology开发三款靶向CD3的双特异抗体，该交易总金额高达16亿美元。除与Lilly合作外，Merus还与incyte和国内的贝达，先声医药达成合作协议。

       Biclonics®采用了共同的轻链防止双特异抗体的轻链和重链的错配，同时为了防止两个重链形成同源二聚体，两个重链的CH3进行氨基酸突变形成正负电荷（DEKK突变：一条重链上为D351，E368突变，另外一条重链上K351，K366突变），经过正负电荷改造后，双特异抗体的纯度可以达到99%；经过改造后，双特异抗体Fc的Tm值降低到69.5°C，而ZW（zymework）和EW-RVT-平台的抗体Fc的Tm值在80左右，接近天然的抗体。

       在Biclonics®平台的基础上，Merus科学家又开发了可以结合三个靶点的Triclonics™平台，该平台结合靶点的形式可以是2+1或者是1+1+1。与双特异抗体平台相似，该平台同样采用了共同轻链防止重链与轻链的错配；为了防止重链错配，采用了DEKK突变。本次与吉利德的合作是基于Triclonics™平台展开的第一个对外合作。

图片来源：Merus官网

       Merus的研发管线包括多个双抗，其中EGFR/LGR5双抗Petosemtamab (MCLA-158)、HER2/HER3双抗Zenocutuzumab (MCLA-128)、EGFR/c-MET双抗（MCLA-129)进展较快，均处于临床1/2期阶段。

图片来源：Merus官网

       Petosemtamab (MCLA-158)

       MCLA-158抗体，也称为Petosemtamab，是一种双特异性抗体，靶向EGFR和LGR5。它临床前完全采用了类器官模型进行药物筛选，在早期阶段利用类器官快速筛选出潜在诊断标志物（Biomaker） KRAS突变并获得FDA批准临床实验，是目前基于类器官数据获批的领先药物。

       MCLA-158作为一种强效的癌类器官生长拮抗剂，在一些癌症临床前模型中，它可以阻止癌细胞的转移和生长，包括转移性结直肠癌、晚期头颈部鳞状细胞癌、食管腺癌和胃腺癌。

       MCLA-158于2018年在欧洲国家获得了CTA审批与FDA的IND审批，在2023年首次获得了FDA 授予其用于头颈部鳞状细胞癌患者快速通道的资格，目前处于临床2期，并有望和Keytruda®联用开展一项前线临床3期研究。

       Zenocutuzumab (MCLA-128)

       Zenocutuzumab是一款可以同时与HER2和HER3受体相结合的双特异性抗体，它可以阻止HER2和HER3形成二聚体，从而阻断神经调节蛋白的信号传导，因此它可能对NRG1阳性癌症特别有效。在临床前研究中，zenocutuzumab通过有效地抑制HER2/HER3二聚体的形成，从而抑制致癌信号通路、遏制肿瘤细胞的增殖和存活。此外，这种抗体还具有增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的作用，从而提高免疫细胞对肿瘤的杀伤。

       去年7月，zenocutuzumab已获得美国FDA的突破性疗法认定，用于治疗先前接受过系统性治疗后仍出现进展的晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺癌患者，这些患者没有令人满意的替代治疗方案。

       此次突破性疗法认定的授予得到了正在进行中的1/2期临床试验eNRGy和早期准入计划（EAP）的数据支持，这些试验正在评估zenocutuzumab单药治疗NRG1阳性癌症的安全性和抗肿瘤活性。来自eNRGy试验和EAP的数据在2021年和2022年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布。ASCO摘要显示，在71名可评估的NRG1融合阳性癌症患者中，zenocutuzumab达到34%的客观缓解率（ORR），中位缓解持续时间为9.1个月。在非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、胆管癌患者中均观察到缓解病例。

       MCLA-129

       MCLA-129 是一种 ADCC 增强型双特异性 IgG1 Biclonics®抗体，特异性的靶向 EGFR 和 c-Met，不仅能够克服 c-Met 信号依赖性 EGFR-TKI 的耐药机制，且与单独靶向 EGFR 的药物相比毒性更低。

       临床前试验表明，与同为 EGFR/c-Met 双抗的埃万妥单抗相比，MCLA-129 的 ADCC/ADCP 活性效果相当或者更优。在 NSCLC 的 I/II 临床试验中也获得积极的结果，RP2D 为每 14 天 1500 mg，目前正在探索多剂量扩展队列的临床试验。

       MCLA-129由贝达药业引进国内，目前MCLA-129联合甲磺酸贝福替尼胶囊用于晚期非小细胞肺癌患者的1期临床研究正在进行中。

       参考来源：

1. 企业官网

2. Camilla De Nardis, Linda J. A.Hendriks et al, A new approach for generating bispecific antibodiesbased on a common light chain format and the stable architecture of human immunoglobulinG1. JBC 2017

3. Antonio Tapia-Galisteo et al. when three is not a crowd: trispecific antibodies for enhanced cancer immunotherapy. Theranostics (2023)