吉利德在CD47靶点研发上吃尽苦头。2024年2月7日，吉利德宣布FDA将其旗下CD47单抗magrolimab所有针对骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病（AML）的研究置于全面临床搁置状态。吉利德目前已停止magrolimab用于治疗AML的III期ENHANCE-3研究。

       仅仅一周后，吉利德再次宣布，暂停Magrilimab治疗实体瘤研究患者入组。这些受影响的实体瘤研究包括：治疗头颈部鳞状细胞癌的II期研究（NCT04854499）；治疗实体瘤的II期研究（NCT04827576）；治疗三阴性乳腺癌的II期研究（NCT04958785）；治疗结直肠癌的II期研究（NCT05330429）。

       CD47：下一个PD-1？

       Magrolimab作为一款CD47单抗，曾被吉利德给予厚望。CD47是一种膜蛋白，广泛存在于多种细胞类型中。它能够与巨噬细胞表达的SIRPα相结合，从而释放出"别吃我"信号，阻止巨噬细胞对目标细胞的吞噬。

       由于不少肿瘤细胞表面也会表达CD47，因此在与SIRPα结合后，能够抑制巨噬细胞的吞噬，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。

       CD47在多种实体瘤、血液瘤上高表达，泛用性极广，一旦成药，则适应症开发拓展潜力巨大。

       正是看到了这一潜力，CD47靶点成为各大药企热捧的对象。吉利德、辉瑞、艾伯维等均重金布局，CD47曾有"下一个PD-1"之称。

       49亿美元打水漂

       虽然CD47靶点潜力巨大，但是其研发历程却充满坎坷，其中最大挑战便是克服血液毒性。由于红细胞等正常细胞表面也会大量表达CD47，而红细胞与CD47抗体间的结合会促使巨噬细胞攻击红细胞，从而产生贫血、血小板减少等严重不良反应。

       作为CD47靶点的头部玩家，吉利德于2020年斥资49亿美元收购了CD47先驱Forty Seven，获得其核心产品Magrolimab（莫洛利单抗）。

       为了降低血液毒性，Forty Seven将Magrolimab设计成了对Fc受体亲和力低的IgG4抗体，CDC（补体依赖的细胞毒性作用）、ADCC（抗体依赖性细胞毒性作用）、ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）效应弱，避免了红细胞被NK细胞、巨噬细胞等清除。

       尽管如此，Magrolimab在分子层面的设计仍不足以解决其脱靶导致的血液毒性问题。为了解决这一问题，Forty Seven在临床试验中采用了预激给药的方式，即通过低剂量（1mg/kg）Magrolimab诱导清除衰老红细胞，在一定程度上降低了贫血的副作用。

       虽然在针对MDS和AML患者的Ib期临床研究中，Magrolimab取得了良好的疗效，但在后续的临床研发中并不顺利。

       2022年1月，吉利德宣布部分暂停Magrolimab+阿扎胞苷（Azacitidine）联合治疗的相关临床研究。原因是研究者发现在不同试验组中报告的严重不良反应存在明显差异，FDA要求该联合疗法的临床研究部分暂停。同年4月，FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了相关临床暂停。

       2023年7月，吉利德宣布终止III期 ENHANCE研究，该研究旨在探索Magrolimab与阿扎胞苷联合治疗MDS的疗效，该研究终止的原因为计划分析结果无效。

       2023年9月，吉利德宣布终止Magrolimab用于TP53突变AML的ENHANCE-2研究。吉利德认为，与标准治疗相比，Magrolimab不太可能在TP53突变的AML患者中显示出生存获益。

       如今，Magrolimab在血液瘤和实体瘤临床试验的全部搁置，预示着吉利德这笔49亿美元交易或许打了水漂。

       吉利德下一步如何走？

       据吉利德发布的2023年财报，目前公司主要营收依然来自抗艾滋病（HIV）业务，该业务作为公司的基本盘，2023年营收181.75亿美元，同比增长6%，占公司总营收的67%。HIV核心产品Biktarvy（比克恩丙诺片）连续22个季度实现同比增长，2023年全年销售118.5亿美元，同比增长14%。

       肿瘤业务虽收入增长迅猛，但去年收入仅有29.32亿美元，距收回当年收购KITE、Immunomedics所耗费的投入（超330亿美元）依然相距甚远。

       2023年吉利德肝炎产品营收27.84亿美元，同比下降1%，其中丙肝（HCV）产品收入17.67亿美元，同比下降2%，乙肝和丁肝产品收入10.17亿美元，同比增长3%。

       为了继续巩固肝病地位，吉利德于2024年2月13日与CymaBay Therapeutics达成协议，吉利德将以43亿美元收购CymaBay，并获得其在研核心产品seladelpar，以补充吉利德现有的肝脏产品组合。

       Seladelpar是一款在研、潜在FIC的强效选择性过氧化物酶体增殖物活化受体（PPARδ）激动剂。PPARδ在肝脏的多种细胞类型中表达，临床前数据表明，它对调控胆汁酸合成、炎症、纤维化过程的多种基因有调节作用。

       Seladelpar已于2019年2月获FDA授予突破性疗法认定，用以治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者。

       PBC是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。Coherent Market Insights报告显示，2017年全球PBC治疗市场规模为5.26亿美元，未来10年复合增长率将保持在36.3%，到2026年达到85.93亿美元。

       另外，研究还提示PPARα激动剂在血脂异常、肥胖、糖尿病三大疾病领域具备潜在成药性，该药物的PDUFA目标日期为2024年8月14日。

       显然，吉利德已将Seladelpar作为下一个重磅药物进行布局，未来Seladelpar能否带领吉利德走出业绩下滑泥潭？我们将持续关注。

       参考来源：

       1. https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947.

       2. Gilead Sciences Expands Liver Portfolio With Acquisition of CymaBay Therapeutics. Retrieved February 12, 2024 from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/2/gilead-sciences-expands-liver-portfolio-with-acquisition-of-cymabay-therapeutics.

       3. 吉利德2023财报