近日，恒瑞的夫那奇珠单抗（Vunakizumab，SHR-1314）在国内获批新适应症，用于常规治疗疗效欠佳的活动性强直性脊柱炎成人患者。这是继斑块状银屑病之后，夫那奇珠单抗在国内获批的第二项适应症。
夫那奇珠单抗是恒瑞自主研发的人源化IgG1抗白细胞介素17A（IL-17A）单抗，与IL-17A结合后可抑制下游细胞因子，从而阻断炎症信号传导。同时较低的鼠源成分，也降低了潜在的免疫原性。作为自免赛道的黄金靶点，IL-17的药物研发已呈现白热化状态，而且仍有越来越多的玩家入局该赛道。对于一众后来者来说，如何快速突围？
百亿市场迎来新玩家
强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，患者多为逐渐出现腰背部或骶髂部疼痛和/或晨僵。本疾病主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，严重者可发生脊柱畸形和强直。同时这一疾病好发于青壮年人群，发病的高峰年龄在18~35岁。许多患者不仅饱受病痛折磨，结构损伤的不断进展还会导致脊柱功能丧失甚至残疾，严重降低患者的生活质量。据公开数据，2023年国内AS治疗药物全终端（零售、医院、电商）销售额突破120亿元，且需求持续增长。
目前，针对强直性脊柱炎的生物制剂有TNF-α抑制剂及IL-17A抗体等。尽管选择较多，但依然存在着进一步提高疗效，扩大早期适应症，降低耐药复发等未被满足的临床需求。
国内智翔金泰的重组全人源抗IL-17A单克隆抗体赛立奇单抗（商品名：金立希）于今年1月正式获批强直性脊柱炎适应症，是国内首个获批该适应症的国产IL-17A抑制剂。
恒瑞的夫那奇珠单抗在AS治疗领域的表现备受关注。在III期临床研究中，夫那奇珠单抗展现出了优异的数据。与安慰剂相比，夫那奇珠单抗 120 mg 组 16 周的 ASAS 20、ASAS 40、ASAS 5/6 应答率分别为 65.6%、46.3% 和 55.4%，显著优于安慰剂，并持续改善至第 32 周；在第2周时，夫那奇珠单抗 120 mg 组 ASAS 20 应答率就已高于安慰剂（34.0% vs 11.6%，p<0.0001），且较安慰剂大幅改善总背痛 VAS 评分、晨僵及炎症指标等。
另外，国内鑫康合生物/丽珠生物的XKH004，是一款同时靶向IL-17A和IL-17F的IgG1型人源化单克隆抗体，通过阻断IL-17A/F与其受体的相互作用而抑制下游炎症信号通路。在治疗AS的Ⅲ期临床研究中，在入组的323例受试者中，经XKH004药物160mg每四周一次（Q4W）治疗的受试者第16周ASAS40应答率显著高于安慰剂组（45.5% XKH004 vs 19.4% PBO；P＜0.001）；关键次要终点指标第16周ASAS20应答率两组之间也具有显著差异（62.2% XKH004 vs 34.8% PBO；P＜0.001）；在第16周时其他次要疗效指标，治疗组也均显著优于安慰剂组。
目前中国AS患者群体约500万，但诊断率和治疗渗透率分别不足50%和30%，生物制剂的使用比例更低。随着IL-17抑制剂在全球市场的快速崛起，国内需求正加速释放。
红海赛道，后来者如何突围？
1993 年，IL-17 首次被科研人员发现。随后的深入研究发现 IL-17 在宿主防御、自身免疫性疾病发病以及肿瘤的发生、进展中发挥着重要作用，因此IL-17的研究逐渐成为医学及免疫学研究的热点。
从其作用机制来说，IL-17受体（IL-17R）被3种二聚体形式的IL-17激活，包括IL-17AA、AF和 FF。基于此，IL-17抑制剂开发分化出两种思路：靶向IL-17A或IL-17A/F。
目前，国内已经获批上市6款IL-17靶向药物，分别是来自诺华、礼来、协和麒麟、优时比的四款进口产品，以及智翔金泰、恒瑞的两款国产产品。
国内已上市IL-17靶向药物（来自公开资料）
除了已上市产品外，国内针对IL-17靶点布局的企业越来越多。在生物类似药方面，仅针对司库奇尤单抗的生物类似药，国内就有百奥泰的BAT2306、石药集团的CMAB015等多款产品，并且已进入Ⅲ期临床阶段。
面对这一渐成红海的赛道，后来者要想脱颖而出，大概有三个方向：
1.适应症拓展。除了银屑病、强直性脊柱炎等自免疾病外，IL-17A靶向药还可以在罕见病领域发挥潜力。例如在狼疮性肾炎这一适应症上，智翔金泰的赛立奇单抗，早在2022年5月便向CDE提交了该适应症的临床试验默示许可申请。
今年3月，诺华的司库奇尤单抗新适应症获得国家药品监督管理局批准，用于治疗中重度化脓性汗腺炎（反常性痤疮）的成人患者。在我国，化脓性汗腺炎患病率为33.49/10万，被列入国家《第二批罕见病目录》，目前约有50万患者深受困扰。
2. 剂型改良。目前IL-17生物制剂大多以注射剂为主，为了提高患者依从性，口服剂型成为药企努力的目标。礼来早在2019年便推进了自研IL-17A口服小分子抑制剂LY3509754，用于银屑病的临床开发，最终折戟于I期临床。
但是礼来并未放弃。2023年，礼来以24亿美元的价格收购了DICE Therapeutics，目标便是2款处于临床阶段的IL-17口服小分子抑制剂DC-806（现已被礼来放弃）和DC-853。
Protagonist公司正在计划推进口服肽IL-17拮抗剂的开发。丹麦的LEO制药公司则在开发IL-17A口服PPI调节剂（cpd23）。
3.开发双/多靶点药物。MoonLake Immunotherapeutics（被默克收购）开发的Sonelokimab是一款靶向IL-17A / F的纳米三抗药物，同时融合了结合白蛋白的纳米抗体来延长半衰期，由三个VHH结构域组成，可促进sonelokimab在炎症水肿部位的进一步富集。目前Sonelokimab开展了针对银屑病、化脓性汗腺炎和银屑病关节炎的临床试验。
IL-17靶点作为自免赛道的热门靶点，早已成为药企兵家必争之地，未来要想在激烈的竞争中脱颖而出，唯有做好差异化布局。
参考来源：
1.Yan, K., Li, F., Bi, X., et al. (2024). Efficacy and safety of vunakizumab in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Journal of the American Academy of Dermatology. Advance online publication. doi:10.1016/j.jaad.2024.09.031.
2. 智研咨询,《中国强直性脊柱炎治疗药物行业发展趋势：市场竞争加剧，生药物提升市场空间广阔》.
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