第四代ALK抑制剂——TPX-0005

       TPX-0005(洛普替尼)是由崔景荣博士创办的TP Therapeutics公司研发的第四代ALK抑制剂，是一种广谱的ALK、ROS1和TRK抑制剂，有效针对多种获得性突变，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R突变等。2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA已经向其在研临床新药化合物TPX-0005颁发了孤儿药资格，用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正处于1/2期、开放标签、多中心临床研究试验阶段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突变晚期实体瘤患者群体中评估安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

       图片出自：WO2017015367(A1)

       TPX-0005拥有一种紧凑的三维大环分子结构，分子量为355.37，比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小。众所周知，ALK抑制剂耐药性机制总体来说有以下几种：ALK激酶域继发性耐药突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。TPX-0005的紧凑的小分子结构使它在ATP内部与中心结合位点有效结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。另外，TPX-0005的分子比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小，很可能具备不弱于Lorlatinib的强大穿透血脑屏障能力。

       图片出自：TPX-0005posters on ALK presented at AACR-NCI-EORTC International Conference onMolecular Targets and Cancer Therapeutics

       从TP Therapeutics公司公布的数据来看，TPX-0005不仅对多种无突变的激酶有选择性抑制作用，还可强效抑制WTALK (IC50 1.01nM) 和突变ALKs，包括ALK G1202R (IC50 1.26nM) 和ALK L1196M (IC50 1.08nM)。TPX-0005也已经证实对ROS1激酶(ROS1 WT 0.07nM和ROS1 G2032R 0.456nM)和TRK家族有更强的抑制作用(TRKA 0.826nM，TRKB 0.052nM和TRKC 0.096nM)。此外TPX-0005还对NIH3T3 LMNA-TRKA G595R细胞中的LMNA-TRKA G595R (IC50 < 1nM)的磷酸化作用和SRC substrate paxillin (IC50 107nM)有抑制作用。

       图片出自：TPX-0005 posters on ROS1 presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics

       据TP Therapeutics公司在2016年AACR年会报告称，TPX-0005不仅是一种广谱的ALK突变抑制剂，还可通过抑制SRC克服原发耐药及转移性特征，并且特别具有解决临床上ALK耐药机制的潜力，包括继发性耐药突变、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。该药将为临床治疗提供新的机会，抑制ALK、ROS1或TRK家族在实体恶性肿瘤中的异常信号传导，克服难治性患者的多重耐药性机制。

       参考文献：

       1.Friboulet L，Li N，Katayama R，et al. The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer. Cancer Discov，2014，4 (6)：662-673.

       2.WANG Yi-fu，MU Shuai，ZHANG Xiao-jun. Research progress on targeted therapy drugs in ALK+non-small cell lung cancer. DRUGS & CLINIC，2016，31 (7)：1118-1124.

       3.Pfizer Presents Full Results from Phase 2 Study of Next-Generation Investigational ALK-Inhibitor Lorlatinib in ALK-Positive and ROS1-Positive Advanced Non-SmallCell Lung Cancer

       4.J.Jean Cui，Dayong Zhai，Wei Deng，et al.TPX-0005：A Multi-Faceted Approach to Overcoming Clinical Resistances from Current ALK or ROS1 Inhibitor Treatment in Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology，2017，12 (15)：S1164-S1165.

       5.TPX-0005 posters on ROS1 and ALK presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics：Discovery，Biology，andClinical Applications，October 26-30，2017，Philadelphia，Pennsylvania.

       6.AACR abstracts on TPX-0005：The novel，rationally-designed，ALK/SRC inhibitor TPX-0005 overcomes multiple acquired resistance mechanisms to current ALK inhibitors

       7.LI Yishan，CUI Jingrong Jean，ROGERS Evan W，et al. Chiral diaryl macrocycles and uses thereof，WO2017015367 (A1).2017-01-26

       8.TP Therapeutics官网

       9.药渡数据