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第四代大环内酯索利霉素 被美国FDA拒绝的抗生素

https://www.cphi.cn   2018-02-07 10:42 来源:CPhI制药在线 作者:金森水

索利霉素是一种新型的内酯类抗生素,具有广谱的细胞内生物活性。虽然已经证明其治疗社区获得性肺炎治疗的疗效不劣于当前的一线药物,但是美国FDA对该药物引起的肝损伤和输液部位反应的担忧,使其使其临床治疗前景受到质疑,并最终败走麦城。

    fda拒绝

      索利霉素(solithromycin)是一种新型的酮内酯类(即大环内酯类)抗生素,其用于治疗社区获得性细菌性肺炎。就其药理作用效果而言,索利霉素具有广泛的细胞内生物体活性,并对各种大环内酯耐药的病原体具有活性。索利霉素的 III期临床试验结果显示,在中度重度社区获得性肺炎患者中,其口服和静脉-口服序贯治疗方案疗效均不劣于口服莫西沙星。但是,有近三分之一接受索利霉素输液治疗的患者发生了明显的输液反应。同时,尽管接受口服索利霉素治疗的患者中没有报告与肝 脏有关的不良事件,但患者更多的出现了一种无症状的一过性转氨酶升高,其升高值3-5倍于莫西沙星。这些结果导致美国FDA得出结论:拒绝索立霉素的新药申请,因其肝**风险尚未充分揭示。

       社区获得性肺炎是全球范围内感染性疾病中致病率和死亡率极高的主要疾病,并对医保系统造成了巨大的经济负担。社区获得性肺炎发病率与年龄增长之间存在着显著关联,其中65岁以上的人群风险急剧上升。社区获得性肺炎的发病率高,同时其住院率非常高,30天死亡率为5.6%。流行病学研究发现社区获得性肺炎最初选择的抗生素治疗对死亡率有显著的影响。由大环内酯类和头孢菌素的组合与仅单用头孢菌素治疗相比,患者的30天死亡率降低34%。因此,大环内酯类抗生素的地位十分关键。然而,随着大环内酯类药物处方量的增加,对大环内酯类药物的耐药性也越来越多,特别是肺炎支原体的大量耐药,导致患者的症状和住院时间明显延长,抗生素使用增加等。因此,新型大环内酯类抗生素的需求十分迫切。

       索利霉素是正在开发中的四代抗生素,其可以同时或单独用于口服和静脉。有关其肝**的担忧已经使其最终批准和市场营销受到怀疑。先前美国FDA抗微生物药物咨询委员会审查了索利霉素的新药申请,虽然该委员会认可索利霉素是一种有效的社区获得性肺炎治疗方法,但是委员会也同时表示其肝**的风险还没有得到充分的描述。最终,该委员会给出了一系列的建议:(1)增加长期使用警告(>7天)。(2)对静脉-口服负荷剂量做出限制。(3)慎重选择具有肝肾功能不全或可能存在药物相互作用的风险患者。

       假设一下,如果第四代大环内酯类抗生素--索利霉素一旦上市,其基于传统大环内酯药理机制特点的高疗效,同时具备给药方式简单,其便捷的用药方法和短期的高效治疗,将使其迅速占领社区获得性肺炎的一线治疗市场,并在社区获得性肺炎的实际治疗中占据重要地位。但是,索利霉素的肝 脏安全性问题也可能由此爆发,其实此种情况早有前车之鉴。世界上第一个上市的酮内酯类药物--泰利霉素(telithromycin)在研究早期也同样发现其可以引起轻度至中度增加在肝酶升高,并且其发生率高于对照组,但是当时并没有引起重视。后在其上市以后,爆发了大量的肝**的不良反应报告,FDA也为此增加了黑框警告。例如,在2006年9月份FDA公布的一份报告中,服用泰利霉素的患者中有13人肝衰,4人死亡,1/5需要进行肝移植,另有23人出现急性肝损害。由此,泰利霉素2007年时已经被FDA要求限制使用。

       因此,在没有令人信服的大规模安全性数据的情况下,索利霉素一旦批准将被广泛用于社区获得性肺炎的治疗,其潜在的风险十分之高。而原研制药公司Cempra公司的索利霉素申请被FDA拒绝后,并没有坐以待毙,而是另辟蹊径。该公司目前已经宣布开展索利霉素的眼科制剂开发,用于治疗由易感病原体引起的眼部疾病,局部用药避免了其人体的全身系统性**。

       综上所述,索利霉素是一种新型的内酯类抗生素,具有广谱的细胞内生物活性。虽然已经证明其治疗社区获得性肺炎治疗的疗效不劣于当前的一线药物,但是美国FDA对该药物引起的肝损伤和输液部位反应的担忧,使其使其临床治疗前景受到质疑,并最终败走麦城。药品必须完整的经过四个阶段的人体临床试验后,才能向FDA提交新药品申请(NDA)以便获得FDA的批准。虽然我们经常听说FDA新批准了某某药物,但偶尔新药申请也会被拒绝。

       参考文献:

       Buege MJ,Brown JE,Aitken SL. 索利霉素: A novel ketolide antibiotic. American Journal of Health-System Pharmacy, 2017, 74(12): 875-887.

       Hein DW,Doll MA. Role of the N-acetylation polymorphism in 索利霉素 metabolism. Pharmacogenomics, 2017, 18(8).

       Viasus D,Ramos O,Ramos L, et al. 索利霉素 for the treatment of community-acquired bacterial pneumonia. Expert Review of Respiratory Medicine, 2017, 11(1): 5-12.

       

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