CAR-T的“优”与“缺”

       相比于TCR-T，CAR-T无疑更为火热，在不久前ASCO公布的2018年临床肿瘤治疗进展，CAR-T获得了年度最重要进展。2017年诺华的Tisagenlecleucel-T和Kite（已被吉利德收购）的Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）相继获得了FDA的批准，两药的连续获批标志着过继细胞免疫治疗尤其是CAR-T对大众而言不再是一个专业的研发相关名词，未来更多将成为一个重要的肿瘤治疗手段。

       当一部分媒体对47.5万美元的治疗费用喋喋不休时，笔者更关注到它带来的奇迹。女孩Emily一度因难治性白血病无药可医生命垂危，不过作为首个尝试CAR-T的儿童，治疗后“Emily的骨髓正常，癌症没了”。

       CAR-T与TCR-T不同，它直接将T细胞原有的受体替换为对肿瘤具有特异性的抗体。如果说TCR-T是一种改良，那么CAR-T就是一种革命。作为获得FDA批准以及BTD认定的品种，Tisagenlecleucel-T和Axicabtagene ciloleucel都拥有卓越的疗效。罗列几个数据，比如难治性淋巴瘤82%的客观应答率，51%的完全缓解率，还有难治ALL的79%的一年缓解率。

       除了已上市的两大品种，还有数十个CAR-T处于临床Ⅲ期，包括2个获得BTD的药物Lisocabtagene maraleucel和AU-105。JUNO在JUNO-15失败后依然拥有Lisocabtagene maraleucel，该药对难治性ALL的完全缓解率高达91%；AU-105靶向多种抗原，有望在成骨肉瘤适应症中取得突破。

       尽管CAR-T疗法为肿瘤治疗带来了巨大突破，但其还存在一系列缺陷。首先，安全性问题不容忽视。CAR-T领域曾经领先的两个品种JUNO-15和UCART123都因为严重不良反应导致研究被叫停，包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统**和B细胞发育障碍在CAR-T治疗中都较为常见，一旦处理不慎将导致受试者死亡。其次，目前最为成熟的CAR-T疗法依旧依赖CD19，这导致CAR-T在实体瘤依然没有获得突破。此外，过于个性化、治疗等待时间较长以及过于高昂的费用等，导致该疗法在实际临床推广中存在巨大问题。因此，对于细胞免疫疗法而言，我们还期待更多成熟的解决方案。

       中国功夫

       中国的细胞免疫治疗尤其是CAR-T的发展极快，有数据显示中国的细胞免疫治疗研究仅次于美国，远超欧洲和日本。中国的制药企业和抗癌临床机构似乎对CAR-T异常青睐，至少有十余家国内企业或医疗机构的CAR-T疗法启动临床，包括西比曼生物、广州博生吉、康爱生物、邦耀生物、军事医学科学院和西南医院等。此外，复星医药和药明康德还分别和Kite以及Juno成立了合资企业共同进行CAR-T的国内开发。目前国内正在开展的CAR-T临床研究合计高达数十项。

       免疫检查点抑制剂

       为什么说PD-1/L1闪耀了抗肿瘤治疗？

       非PD-1/L1的免疫检查点抑制剂中，

       哪些靶点可以成为PD-1/L1的补充？

       免疫就是一种识别“自我”和“非我”的过程，为了避免对需要保护的组织器官产生错误的免疫应答，免疫系统会通过免疫检查点抑制过度反应。然而免疫检查点也参与了肿瘤逃亡机制，肿瘤细胞通过免疫检查点可以“骗取”人体免疫系统避免对肿瘤细胞攻击。

       肿瘤免疫治疗的概念早在数十年前就已被提出，但直到免疫检查点抑制剂研发尤其是PD-1抑制剂的上市，肿瘤免疫治疗时代才真正到来。

       PD-1/L1光芒四射

       笔者整理出2017年获批和值得关注的在研免疫检查点抑制剂，见表2。PD-1抑制剂不是最早上市的免疫检查点药物，在此之前以伊匹单抗为代表的CTLA-4抑制剂率先获批，该药对黑色素瘤的治疗带来了极大突破。然而，正当我们期待CTLA-4抑制剂在其他癌症的表现时，PD-1类药物横空出世。

       相比于CTLA-4抑制剂，PD-1/L1抑制剂在黑色素瘤治疗中不仅有更卓越的疗效表现，更为关键的是PD-1类药物对肿瘤细胞特异性更强，因此拥有更高的安全性。

       2014年BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙东Keytruda（Pembrolizumab）相继获得了FDA的批准，两个药如绝代双骄闪耀抗肿瘤市场。业内对产品的预期随着一个又一个适应症获批一次又一次调高，两个品种都被预测年销售额超百亿美元。仅在2017年，Nivolumab就获得了其第7到第10个适应症，包含尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌和肝细胞癌，此外2017年10月，该药也率先启动了国内的上市申请。Pembrolizumab在2017年更是在朋友圈被刷屏成了“网红”，Keytruda被批准用于治疗携带微卫星不稳定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的成人和儿童实体瘤，这可是FDA第一次完全不根据肿瘤的器官分类而根据分子标志物批准肿瘤适应症。

       在Nivolumab和Pembrolizumab之后，又陆续有3个PD-1/L1抑制剂获批，其中仅2017年就新批了两个产品。默克雪兰诺和辉瑞联合研发的Avelumab是首个获批用于一种名为默克尔细胞癌的罕见皮肤癌，当然作为PD-L1，该药并不局限于这一罕见病适应症，紧接着Avelumab又批准用于膀胱癌。阿斯利康和Celgene共同研发的Durvalumab最先被批准用于晚期膀胱癌，不久前刚刚公布的其针对非小细胞肺癌的Ⅲ期研究则更引人瞩目，其可延长肺癌患者无进展生存期接近1年。

       非PD-1类也很活跃

       免疫检查点抑制剂的研发非常活跃，目前有24个Ⅱ期以上研究阶段的在研品种，再生元和赛诺菲开发的Cemiplimab是又一个取得突破性疗法认定（BTD）的品种，该药可以显著改善皮肤鳞状细胞癌，其中整体缓解率为46%以上。鉴于PD-1类药物研究已经逐步成熟，故非PD-1类免疫检查点药物也日益受到关注。包括诺华的TIM-3抑制剂MBG-453和LAG-3抑制剂LAG-525，BMS的LAG-3抑制剂Relatlimab和TIGIT抑制剂BMS-986207，以及Celgene的ICOS激动剂JTX-2011等新机制药物，都有望成为PD-1的补充。

       不过，目前最热的免疫检查点新靶点还是IDO（Indoleamine-pyrrole-2，3-dioxygenase）。研究发现IDO酶往往在肿瘤细胞有较高表达，并导致免疫逃亡更为严重，因此抑制IDO酶能有效降低免疫逃亡，而联合PD-1/L1抑制剂可以产生更强的抗癌作用。IDO抑制剂目前的领先品种是Incyte的Epacadostat，该药和Pembrolizumab联用针对多个肿瘤的研究都已进入Ⅲ期临床，初步研究结果显示，联合用药显著优于单用PD-1。

       中国功夫

       国内免疫检查点抑制剂正在高速追赶，业内备受关注的信达生物的IBI-308已经完成了临床研究，成为首个申报上市的国产PD-1抑制剂。此外百济神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1210和君实生物的JS-001等PD-1抑制剂都已进入Ⅱ、Ⅲ期临床。

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