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       本周著名博主和作家Heather Armstrong发表了一本回顾自己严重抑郁治疗历程的新书， 名为The Valedictorian of Being Dead: The True Story of Dying Ten Times to Live大概翻译成“十死换一生”。作者受抑郁困扰多年，但曾有一年半时间症状尤其严重、所有已知药物均无效，令她每天处于自杀边缘。后来她参加了一个新疗法试验，这个试验用高剂量老药异丙酚令大脑短时间（15分钟）处于接近死亡的休克状态。经过10次这样治疗后她再也没有产生过自杀念头，参与这个试验的10位患者中有6位Hamilton分值至少改善50%，其中5位跟踪三个月无抑郁症状。试验负责人说这个疗法可能是一种新疗法的开始。

       药源解析

       当然这个试验只是一个没有对照的探索性试验，虽然作者和其它几位患者暂时摆脱了重症抑郁的折磨，但疗效来自这个疗法还是安慰剂有待进一步研究。这个试验使用芬太 尼控制该疗法带来的严重头疼，也可能对结果有影响。一个小插曲是尽管Armstrong说这个疗法类似死亡十次，但试验负责人称这个疗法耐受性良好因为没有严重不良反应。这从一个侧面说明旁观者对患者痛苦的理解有偏差，同样很多人也低估抑郁本身的严重性。使用方便性不应该成为重症抑郁治疗的障碍，因为这是一个致死率很高的严重疾病。这个所谓重启大脑的思路并非首创，30年代就开始在临床使用的电击疗法与此类似。事实上这个试验与同时进行的20位电击疗法患者效果类似。

       但这个试验确实为抑郁这样传统上算作慢性病的治疗提供了一个新思路。制药业的惯性思维认为慢性病需要长期服用药物、药物要24/7调控靶点蛋白活性，但最近两个上市的新机理抗抑郁药物都与这个理解相悖。氯 胺酮制剂Spravato虽然半衰期很短（十几分钟）但疗效持续时间很长（数周），Sage的别孕烯醇酮制剂Zulresso也是半衰期很短，虽然需要滴注60小时但药物代谢掉很长时间后仍然有效。这些观察更符合重启大脑假说，Sage的CEO说以前抗抑郁药要长期服用是因为效果太平庸。如果能短时间有效重新设置大脑程序则不一定需要长期用药。

       这个疗法使用的异丙酚是个可与阿司匹林媲美的超级简单化合物，有趣的是这个化合物在高剂量可以与NMDA和GABA受体结合，而这两个受体分别被认为是Spravato和Zulresso的分子靶点。很少有人会想到用异丙酚这样的简单药物去跟踪这两个颠覆性抗抑郁新药，更科学的办法是艾尔健NMDA受体调控剂rapastinel那样的结构改造和功能优化，遗憾的是rapastinel在三个三期临床同时失败。异丙酚显然是个多靶点药物，难以想象这个药物能高选择性地与任何蛋白靶点结合。这样的多靶点药物很难通过理性设计得到，多数设计的多靶点药物（如Tykerb、Bendamustine）都是融合两个药物的部分结构得到一个较大分子量药物。

       当然重启大脑新药开发操作起来并不容易。抑郁动物模型虽然本身就不可靠，但要发现短时间给药后长期影响行为的药物就更困难。PK/PD关系也不好建立，显然药物离开系统后的疗效无法与药物浓度关联。抑郁患者只有症状，没有血液或其它生物标记可以与症状关联，也令药物与疗效关系更难以建立。较高的安慰剂效应也令疗效滞后药物的开发更加复杂。但是不破不立、传统的研发思路已经几乎进入死胡同，如果这是治疗抑郁的最有效路径制药界需要对研发策略做出适当调整。

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