EGFR是肺癌最常见的突变类型，但在这类突变中，有一类比较罕见的突变亚型-EGFR 20号外显子插入突变（EGFR-20ins），对于各类EGFR-TKI药物均不敏感，患者治疗难度很大。

       9月29日，国家药监局CDE官网更新，将两款肺癌进口新药拟纳入突破性疗法栏目，分别是来自武田制药的TAK-788和杨森的JNJ-6372。这两款药物在EGFR难治突变20ins领域有着巨大的治疗潜力，此举措将进一步加快两药的国内获批上市，助力EGFR肺癌治疗新突破。一起来了解下这两款药物。

       TAK788

       Mobocertinib（TAK-788，曾用代号AP32788）是一款小分子EGFR/HER2抑制剂，日前美国FDA已授予突破性疗法认定（BTD）药物资格。

       （来源：NMPA官网）

       TAK788基于奥希替尼的骨架核心改进，大大提高了对EGFR 20ins的活性。2020年AACR年会报道了1/2期临床试验的结果。28例可供评估的EGFR 20ins突变经治NSCLC患者，客观缓解率（ORR）为43%，中位无进展生存期为7.3个月。

       TAK788 160mg每天一次剂量组的多数不良反应为1~2级，常见的不良反应有腹泻、恶心、皮疹、呕吐、食欲下降等。在不同EGFR20ins亚组突变患者中，都可以观察到疗效。TAK788无疑成为20ins方面疗效显著的"新星"。

       目前，TAK788对比培美曲塞联合铂类一线治疗EGFR 20ins突变复发性或晚期NSCLC患者的三期临床试验（NCT04129502）已经开展（美国4个临床点，西班牙1个）。

       JNJ-6372

       （来源：NMPA官网）

       Amivantamab（JNJ-61186372; JNJ-6372）是杨森制药与丹麦Genmab公司合作研发的靶向EGFR和cMet的人源化双特异性抗体。在刚刚结束的2020年欧洲肿瘤学会虚拟会议（EMSO2020）上，JNJ-6372和lazertinib（拉泽替尼）联合治疗带来惊艳数据。

       第一阶段CHRYSALIS研究显示，对初次治疗的患者中位随访7个月，临床获益率（CBR）达到100％，包括20例部分缓解（PR）。

       对奥西替尼耐药、未经化疗的患者中位随访4个月时，客观缓解率ORR达36％，其中包括1例（CR）和15例部分缓解（PR），其中1例PR待定。临床获益率（CBR）为60％。

       JNJ-6372在原发性和获得性EGFR耐药性突变的患者中证明了其临床活性。2020年3月10日，FDA为JNJ-6372授予了突破性疗法称号，用于治疗具有外显子20插入突变，且铂类化疗后发生疾病进展的EGFR阳性转移性NSCLC患者。

       此次研究还显示，在未经治疗的队列中，中位治疗持续时间为7个月，且无论EGFR基因型如何，所有患者均表现出深层反应。

       这一研究为JNJ-6372治疗EGFR 20ins突变患者的有效性又提供了有力证据。

       其他针对EGFR20ins突变的靶向药

       1. Tarloxotinib：一种可以抑制EGFR/HER2/HER3的靶向药物，在公布的RAIN-701研究中，治疗EGFR20ins， ORR为0%（0/11）；疾病控制率为55%（6/11）；治疗HER2突变，ORR为22%（2/9）；疾病控制率为67%（6/9）。疗效有限。

       2. 波奇替尼：纳入29例患者，72％患者接受过EGFR-TKI治疗，中位治疗线数为1（0-6）。接受波奇替尼治疗后， mPFS为5.6个月（CI95％3.6-7.1），mOS 9.5 个月（CI95％5.1 -NE）。ORR为27.6％（EGFR为19％，HER2为50％），DCR为69％。

       3. 一种新型20ins保底新药CLN-081：研究纳入9例患者，中位治疗线数为3（2-8），接受了CLN-081治疗。结果显示，在5个可评估的患者中，2个患者获得PR（30 mg），有3个患者（30、45和65 mg）获得SD。两名PR患者（已确认1名，尚待确认1名）先前都接受过波齐替尼和TAK-788治疗。3例SD患者中，有2例接受了波齐替尼或TAK-788治疗，其中1例是一线治疗。有2位患者（1 PR，1 SD）有脑部疾病史。所有可评估的患者仍在继续接受治疗。期待下一次数据报道！

       EGFR20ins发生率占EGFR突变的4%-12%，是EGFR突变类型中最为难治的突变亚型。相比于经典常见突变19DEL/21L858R突变1年左右的PFS，其使用TKI靶向的PFS仅有2个月，1/2代TKI的有效率在个位数，疗效极差。目前上市的EGFR靶向药物中，奥希替尼对EGFR20ins尚有一定疗效，但研究人数有限，仍需扩大探索，因此亟需针对EGFR20ins的临床靶向药物出现，TAK788和JNJ-6372以优异的临床疗效填充了此类空白。

       参考文献：

       1. https://www.onclive.com/view/egfr-met-bispecific-antibody-amivantamab-excels-in-advanced-egfr-mutant-nsclc.

       2. Pasi A janne, Joel W neal, Ross Camidge, et al. Antitumor activity of TAK0788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions.

       3.NCCN Guidelines Version 3.2020 Non-Small Cell Lung Cancer.

       4.Haura EB, Cho BC, Lee JS, et al. JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15; abstr 9009).

       5.http://www.chinadrugtrials.org.cn.