EGFR和ALK作为肺癌经典的两大驱动基因，为1/4的肺癌患者带来高质量长生存的带癌生存，但是有一些突变位点特异或是靶向药物耐药后的特异继发突变位点非常难用药，甚至无药。但是国内外浩浩汤汤的研发大军时刻也未放弃，今天就为大家盘点一下EGFR/ALK难治突变的药物进展。

       EGFR突变

       EGFR难治突变模式：（1）罕见突变（L861Q、G719X、S768I）；（2）20ins插入性突变。

       EGFR罕见突变

       EGFR基因的两个比较常见的突变是19外显子非移码缺失突变，以及21外显子的L858R点突变，这两个突变之外的突变类型叫罕见突变，包含G719X、L861Q和S768I。

       奥希替尼治疗EGFR罕见突变NSCLC：ORR达50%

       KCSG-LU15-09研究是一项多中心、单臂、开放标签的II期研究，从2016年3月至2017年10月共纳入37例组织学诊断为转移性或复发性NSCLC的患者，携带外显子19缺失、L858R突变、T790M突变和外显子20插入以外的EGFR突变。

       患者中位年龄为60岁，有22例（61%）为男性，其中61%奥希替尼为一线治疗。19例（53%）为G719X突变，9例（25%）为L861Q突变，8例（22%）为D768I突变，4例（11%）为其他突变。

       数据截止时，中位随访时间为20.6个月（范围：12.2~31.3个月）。共有29例患者仍幸存，其中7例继续接受奥希替尼治疗。研究期间有29例患者因疾病进展停止奥希替尼治疗。

       研究结果显示，客观缓解率（ORR）为50%（18/36，95% CI 33%~67%），疾病控制率为89%（32/36，95% 78%~100%），中位缓解持续时间为11.2个月（95% CI 7.7~14.7个月）。共有28例（78%）患者观察到肿瘤缩小。

       中位无进展生存（PFS）为8.2个月（95% CI 5.9~10.5个月），6个月和12个月PFS率分别为64% (95% CI 47%~80%)和39% (95% CI 22%~56%)。在数据截止时有7例患者死亡，但中位总生存期（OS）尚未达到。12个月和18个月OS率分别为86% (95% CI 74%~98%)和56% (95% CI 39%~73%)。

       研究人员还对G719X、L861Q和D768I三种非经典突变类型的ORR和PFS进行了亚组分析，发现78%的L861Q突变患者客观缓解，G719X和D768I突变患者则分别为53%和38%；L861Q、G719X和D768I突变患者的PFS分别为15.2个月 (95% CI 1.3~29.1个月)、8.2个月(95% CI 6.2~10.2个月)和12.3个月 (95% CI 0~28.8个月)。

       研究人员表示，这是首个前瞻性评估奥希替尼用于EGFR非经典突变NSCLC患者的研究。研究中奥希替尼的ORR高达50%，中位PFS也令人鼓舞，达到了8.2个月，同时缓解持续时间长且**可控。虽然评估的患者数量较少，但奥希替尼仍可考虑作为EGFR非经典突变NSCLC患者的治疗选择。

       EGFR 20ins突变

       由于EGFR exon20 ins结构多变，再加上检测手段有限，因此临床上的检出率很低，换句话说，这种类型的肺癌不容易被诊断，治疗难度上自然也就大了许多，因此也被称为肺癌难治性EGFR20（ins）。TAK-788是一种新型EGFR/HER2靶向药，它的出现有望成为EGFR20ins的另一个重要选择。

       在一项研究中共纳入101例进展期的NSCLC患者，这些患者的中位年龄是61岁，其中女性占70%。这101例肺癌患者中有28例EGFR exon20 ins非小细胞型肺癌患者。这28例患者服用TAK-788的治疗剂量为每次5~180 mg，每天一次。患者的中位治疗时间3.6个月，平均治疗时间是3.8周期，治疗结束后检测EGFR 20外显子插入突变患者TAK-788的抗肿瘤活性。

       研究结果显示，28例患者中有23例患者的肺癌靶病灶测量值缩小（中位最佳变化百分比-32.6% [-79.1%, 3.8%]）。当服用TAK-788的剂量增加至160mg时，有10.7%的患者出现了不良反应， 这些不良反应主要是胃肠道反应和过反应，例如腹泻（85%）、恶心（41%）、呕吐（30%）、食欲下降（28%），胃炎（22%），皮疹（43%）等。因此，TAK-788的不良反应与其他EGFR TKIs一致，且是可控的。目前没有明确的趋势显示TAK-788的治疗反应富集于哪种特定的EGFR 20外显子插入类型。

       上述研究结果显示TAK-788对EGFR exon20 ins非小细胞型肺癌患者的临床疗效是显著的，其不良反应与其他同类的药物相比没有明显增多，主要还是胃肠道的不良反应。

       JNJ-372治疗EGFR20ins，疾病控制率100%！

       JNJ-6372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-6372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。

       2019年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-6372治疗。结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了28%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。很重要的是，JNJ-6372对EGFR20ins还有奇效。20ins亚组分析中，DCR（疾病控制率）居然达到100%！ORR为30%（其中2例是波奇替尼耐药的患者）。

       ALK突变

       对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，可能一不注意肿瘤就给"吃没了"。因此，ALK突变被称为"钻石突变"。但同样存在一些不好处理的突变：（1）G1202R突变；（2）共发突变。

       劳拉替尼治疗G1202R，有效率57%

       ALK G1202R突变是第一代和第二代ALK抑制剂的重要耐药机制之一。劳拉替尼（Lorlatinib）是新一代针对ALK/ROS1驱动基因的酪氨酸激酶抑制剂。

       在劳拉替尼2019年公布的一项临床研究中，二代ALK抑制剂耐药后最常见的继发突变就是G1202R/del突变，发生率可占到30%以上，采用劳拉替尼治疗后，客观缓解率为57%，中位无进展生存期8.2个月。

       第四代ALK抑制剂：TPX-0131可解决共突变耐药难题

       随着我们ALK药物的使用增多，时间延长，继发突变不再是一种突变，往往同时出现多种突变，包含各个蛋白卡点的基因突变，这种 情况处理起来相当棘手。美国Turning Point Therapeuti宣布推出一款ALK抑制剂TPX-0131，由于该药对现有的ALK抑制剂，包括1-3代药（克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、阿来替尼及劳拉替尼）耐药后继发的点突变有抑制作用，因此有着"第4代ALK靶向药"的属性。

       研究发现，TPX-0131除了对第1-2代ALK抑制剂共有的耐药突变G1202R敏感之外，还对劳拉替尼的耐药突变G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F等共突变敏感。为后线共发突变的处理提供了很好的未来药物。

       新药，新治疗方案的出现为EGFR/ALK难治突变的NSCLC患者带来了曙光，增添了强有力的支持，相信在未来会有更多药物研发上市，为肿瘤患者生存助力。

       参考来源：

       1.Pasi A janne, Joel W neal, Ross Camidge, et al. Antitumor activity of TAK0788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. ASCO 2019.

       2.Felip E, Bauer TM, Solomon B, et al. Safety and efficacy of lorlatinib (PF-06463922) in patients with advanced ALK+ or ROS1+ non-small-cell lung cancer (NSCLC).

       3.Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer .