近日，贝达药业1类化药BPI-520105片获得CDE临床试验批件，适应症为携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的实体瘤。据悉，全球尚无Pan-EGFR小分子抑制剂上市，该药有望成为全球首 个pan-EGFR抑制剂。

       EGFR抑制剂战火燃起，贝达药业BPI-520105片引发的国内研发竞赛，激战正酣。

       1700亿元国内市场，贝达EGFR新药能否迎来拐点，再创辉煌？

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       EGFR抑制剂王 者

       BPI-520105由贝达药业自主开发，是一款新型强效、高选择性的泛EGFR（Pan-EGFR）抑制剂。据贝达药业报道，该药物在临床前研究中展现出了良好的体外及体内活性、药代动力学性质及安全性。

       BPI-520105针对多种EGFR突变均有效，能够有效抑制EGFR常见及罕见的单突变、携带T790M和/或C797S的双突变和三突变等。值得关注的是，BPI-520105在研适应症为实体瘤，并非单一瘤种，其在肺癌、结肠癌等适应症的临床研究或将同步展开。

       对于贝达来讲，BPI-520105这一产品可以成为其已上市小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的重要补丁。目前针对EGFR这一靶点，贝达是国内唯一一家同时拥有第一代EGFR-TKI和第三代EGFR-TKI的企业。

       2011年，贝达药业的重磅产品肺癌靶向治疗药物埃克替尼上市，成为国内首 款具有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌创新药，在人民大会堂召开上市发布会，成为打破进口EGFR-TKI垄断中国市场的先锋，时任卫生部部长的陈竺称其堪称中国新药创制领域的“两弹一星”，更是于2015年荣获国家科技进步一等奖。

       甲磺酸贝福替尼是第三代的小分子口服EGFR-TKI，能够同时结合EGFR敏感突变和T790M突变。贝福替尼被认为是埃克替尼接棒者，IRC评估的贝福替尼组和埃克替尼组mPFS分别为22.1个月和13.8个月（HR=0.49，P＜0.0001）。而BPI-520105由于涵盖EGFR突变类型的范围较大，对于一代、三代抑制剂治疗后的继发耐药或将发挥一定的作用。

       除了BPI-520105，贝达EGFR靶点还有另一个重磅在研项目。BPI-361175是一个由贝达药业自主研发的新型强效、选择性的第四代表皮生长因子受体(EGFR)口服小分子抑制剂，拟治疗携带EGFR C797S突变及其他EGFR相关突变的晚期非小细胞肺癌等实体瘤。

       临床前数据显示，BPI-361175体内外生物学活性一致，能有效抑制携带EGFR C797S突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带EGFR相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。

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       1700亿市场，

       EGFR身在红海

       当前，靶向EGFR成为治疗肿瘤的重要策略之一。

       EGFR突变类型众多，主要包括外显子19基因突变、外显子20基因突变、外显子21基因突变、外显子18基因突变等。

       19号外显子缺失突变和21号外显子L858R突变被成为经典敏感突变。除此以外，EGFR突变在肠癌中也较为常见。

       表1 常见EGFR突变类型及其敏感小分子药物

       数据来源：公开数据整理

       目前针对EGFR研发设计的靶向药物分为两大类：单克隆抗体和TKI。

       由于TKI主要针对EGFR胞内区酪氨酸激酶区域的结合位点，该位点在药物作用下易发生突变。一代的吉非替尼的耐药中位时间在1年左右，1-3代TKI耐药的机制多为T790M/C797S。在EGFR基因突变中，C797S/G点突变常与T790M点突变同时出现，且存在顺式/反式两种不同关系。

       针对敏感突变/T790M/C797S顺式突变三突变的患者尚无有效的靶向药物，BPI-520105能否填补这一空白还有待观望。

       表2 国内已上市EGFR-TKI

       数据来源：《表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂研究进展》

       EGFR突变与多种肿瘤的发生发展密切相关，面对国内1700亿元的巨大市场，EGFR—TKI的研发处在一片红海。

       据药智数据分析，包括已上市药品在内，目前进入临床阶段的EGFR-TKI多发60余种，适应症涵盖非小细胞肺癌、肺鳞癌、胰腺癌、结直肠癌等，已上市药品的适应症也在不断拓展。

       表3 在研EGFR-TKI情况（部分）

       数据来源：药智数据

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       结语

       据统计，2015年我国EGFR-TKI市场中，一代TKI占据了93.2%，而到了2019年，第三代TKI市场份额已达到了47.3%，并且在持续上升。而目前制药巨头纷纷上马四代TKI，贝达的pan-EGFR抑制剂能否延长耐药时间，在激烈的研发大战中脱颖而出，值得期待。