致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的领 先的生物医药企业 -- 亚盛医药宣布，公司共同创始创始人、首席科学顾问、密歇根大学医学院Warner Lambert/Parke-Davis内科学、药理学与药物化学教授王少萌博士与其课题组日前在药物化学领域顶级期刊 Journal of Medicinal Chemistry 杂志发表文章，揭示强效口服胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂EEDi-5273（即APG-5918）的潜力，通过调节肿瘤表观遗传学及肿瘤微环境，有望克服肿瘤耐药，实现完全和持久的肿瘤消退。亚盛医药此前已获得EEDi-5273开发的全球独家权益，目前正全力推进该候选药物申报临床试验的准备工作。

       此次王少萌团队发表的文章题为《发现EEDi-5273是一种非常有效的口服EED抑制剂，能够实现完全和持久的肿瘤消退》。该研究发现强效EED抑制剂EEDi-5273口服给药可导致小鼠体内 KARPAS 422 异种移植瘤完全和持久的肿瘤消退。EEDi-5273作为一种新型强效EED抑制剂，通过调节组织表观遗传学，在包括血液瘤、实体瘤在内的多种肿瘤和非肿瘤适应症上具有广阔的临床应用前景。

       文章中提到，多梳抑制复合物2（PRC2）是一种多蛋白复合物，其核心亚单位包括由组蛋白甲基转移酶2(EZH2) 、EED、ZESTE 12同源物1抑制因子2(SUZ12)等。EED通过识别细胞中基础水平的H3K27me3激活EZH2的甲基转移酶活性。因此，EED抑制剂在理论上能产生EZH2抑制剂同样的抗肿瘤效果，而且有可能通过克服对EZH2抑制剂的耐药，以及同时抑制EZH2和EZH1产生更强的抗肿瘤效果。2017年，艾伯维和诺华的研究人员分别发现了EED的变构抑制剂A-395和EED226。迄今为止，只有两款 EED 抑制剂进入临床研究，分别是诺华后续研发的 MAK683和Fulcrum Therapeutics的FTX-6058。

       既往临床前和临床研究结果表明，EZH2/EED抑制剂在多种肿瘤和非肿瘤适应症中具有广阔的应用前景。EZH2/EED抑制剂还具有免疫调节功能，可能通过促进抗原提呈等途径将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而增加肿瘤对免疫检查点抑制剂的响应，进一步提高抗肿瘤效果，相关的临床试验正在开展中。EED抑制剂还有望通过增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，对多种血红蛋白相关的贫血疾病产生治疗作用。

       本次研究披露的化合物EEDi-5273与 A-395和 EED226相比，与EED 结合效力更高，更能有效抑制携带Y641N EZH2突变的KARPAS422细胞的生长。在KARPAS422异种移植模型中，连续给予50mg/kg EEDi-5273 5周后即可实现肿瘤完全消退，且肿瘤完全消退至少维持到给药后第114天，体现了持久的抗肿瘤效果。ADME和PK的研究结果表明EEDi-5273具有良好的成药性。EEDi-5273对常见的细胞色素P450（CYP）酶无明显的抑制和诱导作用，提示药物相互作用的风险较低。在各临床前种属以及人血浆中半衰期均大于2hr，具有良好的血浆稳定性。总之，目前的研究数据表明，EEDi-5273是一种极具前景的EED抑制剂。