“天下苦脱发久矣。”

       尚没有一副铮铮铁骨，能经得住这个四两拨千斤的拷问：你敢直面秃头么？

       据世卫组织统计，全世界约有16亿人因脱发而遭受折磨。截至2021年底，我国脱发人口约为2.67亿人，到2026年底，这一数字将进一步提高到约3.43亿人。

       面对这一严峻拷问，如何破局？别急，治疗脱发药物可能会迟到，但从不会缺席。

       近日，美国生物制药公司Concert Pharmaceuticals通过官网公布，其口服药物迪高替尼（CTP-543）在治疗中度至重度斑秃成人患者的Ⅲ期临床中，取得积极结果。

       脱发有救了！

       现有治疗雄激素性脱发药物

       尽管，脱发的治疗不断推陈出新，但对严重的斑秃治疗效果并不理想。

       目前，国内治疗斑秃主要采用激素疗法及米诺地尔。其中激素可局部外用或系统治疗，米诺地尔常为外用。

       但激素及米诺地尔不良反应较为多见，安全性不足，目前治疗药物往往有降低生活质量的副作用。下表总结了常用的药物及注意事项。

       表1 治疗脱发一线药物及注意事项

       另外同属于5α-还原酶抑制剂的口服药度他雄胺（Dutasteride）于2009年和2015年在分别韩国和日本获批用于治疗雄激素性脱发，但考虑到性功能障碍和抑郁的副作用，美国FDA仅于2001年批准其用于治疗良性前列腺增生。

       JAK/STAT信号通路和治疗脱发

       脱发的本质，其实是一种受遗传因素和环境因素等共同作用，而导致的自身免疫学疾病，患者身体的免疫系统错误地攻击毛囊，导致头皮和身体上的毛发斑片状或完全脱落，并影响患者的身心健康。

       2019年，我国斑秃的患病率为每十万人中267人，近400万人受到斑秃的困扰。脱发一般毛发生长周期包括三个阶段:生长期，退化期和休眠期。

       最近的研究表明JAK抑制剂，对治疗头发生长障碍有效。JAK/STAT通路的激活可以驱动毛囊进入静止状态，导致头发生长能力下降。抑制JAK/STAT信号通路可诱导毛囊退出静息状态，增强毛囊进入头发周期的能力。

       11月21日，美国生物制药公司Concert Pharmaceuticals通过官网公布，其口服药物迪高替尼（CTP-543），一种选择性JAK1/2（Janus Tyrosine Kinase）激酶抑制剂。在治疗中度至重度斑秃成人患者的Ⅲ期临床中取得积极结果。

       迪高替尼在8mg和12mg两种研究剂量下均达到让头皮毛发再生的主要终点和关键次要终点，在治疗第八周即可观察到具有统计学意义的头发再生。

       图1 Concert Pharmaceutical公布的迪高替尼（CPT543）二期实验效果

       图源：Concert Pharmaceuticals官网

       “宇宙第一药厂“礼来，也在今年5月和Incyte公司宣布，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）支持其JAK抑制剂巴瑞替尼（英文商品名Olumiant）上市，用于治疗严重斑秃成人患者。

       随后今年6月，巴瑞替尼用于治疗斑秃正式获得美国FDA的批准。巴瑞克替尼在治疗斑秃之前已获批用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性肠炎与银屑病等自身免疫性疾病。

       图2 JAK激酶信号通路及其抑制剂的开发现状及可用于科研的化合物整理

       来源：药智网及selleck网站

       不过，目前在售的JAK激酶抑制剂有一些严重副作用：2021年美国FDA要求JAK抑制剂添加“黑框警告”，警示严重心脏事件风险。

       比如，关节炎和溃疡性结肠炎药物托法替布（Xeljanz）会增加患严重心脏相关事件风险，如心脏病发作或中风、癌症、血栓和死亡。

       低剂量的托法替布也会增加血栓和死亡风险。FDA同时要求对与托法替布属于同一类型的另外两款关节炎药物，即JAK抑制剂、巴瑞替尼（Olumiant)和乌帕替尼（Rinvoq）添加黑框警告。

       当然并不是所有JAK激酶抑制剂的药物都出现了危险信号。来自吉利德和加拉帕戈斯的候选药物Filgotinib在初期临床实验数据中没有出现关于深静脉血栓形成或肺栓塞的报告。但是Filgotinib最终没有到达主要终点宣布失败。

       雄激素受体抑制剂和降解剂治疗脱发

       2021年2月，苏州开拓药业宣布自主研发的新型靶向雄激素受体（AR）的蛋白降解嵌合体（PROTAC）化合物GT20029的临床试验申请获得国家药监局批准，用于治疗雄激素性脱发和寻常痤疮。

       GT20029通过降解AR蛋白，从而有效阻断AR信号通路激活导致的毛囊萎缩微型化作用，抑制毛发变细、变软和脱落，并且能够有效地抑制皮脂腺发育与皮脂分泌。

       今年7月，GT20029获得美国食品药品监督管理局（FDA）的I期临床试验许可。11月，开拓药业公布了GT20029治疗斑秃和痤疮的中国I期临床试验积极结果，在健康受试者中安全性和耐受性良好。

       除此之外，开拓还有一款外用小分子拮抗剂雄激素受体抑制剂福瑞他恩（KX-826）正在进行用于治疗男性雄激素脱发的中国III期临床试验(CTR20213036)和美国II期临床试验，以及针对女性雄激素脱发的中国II期临床试验(CTR20212684)。

       12月1日开拓官网发布新闻：福瑞他恩治疗女性雄激素性脱发中国II期临床试验达到主要终点。

       福瑞他恩（KX-826）的作用机制是与雄激素受体结合，来竞争性抑制睾酮与受体结合，同时不起雄激素的作用。

       但理论上相比PROTAC降解剂雄激素受体抑制剂更容易产生耐药性。另外根据辉瑞在21年发布的实验结果显示，4362名患者中，与服用肿瘤坏死因子抑制剂（TNF inhibitor）修乐美或恩博的患者相比，服用同属雄激素受体拮抗剂托法替布（Xeljanz）的患者患有心血管疾病（如中风和心脏病发作）的比例更高，癌症发病率也较高。

       小结

       其实，从发病机制上看，严重脱发和和类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等都属自身免疫病，是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的疾病。

       自身免疫病药物竞争异常激烈。这片红海中还有多种针对不同作用机制的药物，包括TNF-α抑制剂，艾伯维的全球销冠修美乐（adalimumab）；百时美施贵宝公司T细胞共刺激调节剂阿巴西普注射液(abatacept）等等。

       但对于开发者来说，主流的自身免疫药物治疗，大多只能起到缓解病症的作用，还存在副作用过大的问题，这也给后来者留下了更多空间。

       随着对自身免疫病病理机制的深入阐明和新药物靶点的发现,靶向细胞因子、受体和信号分子的新型生物制剂获得较快发展。

       靶向JAK/STAT信号通路的多个小分子药物和靶向雄激素受体的PROTAC等降解剂近年来也被研发应用于临床。同时对患者来说他们也有了更多更多更好的选择，治愈自免，未来可期。

       参考资料：

       1、困扰2.5亿人的脱发，暗藏千亿市场：https://www.cbndata.com/information/227483

       2、斑秃对心理影响的调查报告：https://www.jidsponline.org/article/S1087-0024(20)30017-4/fulltext

       3、开拓药业福瑞他恩（KX-826）新闻：https://www.kintor.com.cn/news/286.html

       4、治疗斑秃三期临床成功，JAK抑制剂的下一站是“医美”：https://36kr.com/p/1675295751320580

       5、黑框警告带垮JAK抑制剂市场？辉瑞之后，更多MNC受影响：https://news.yaozh.com/archive/36590.html

       6、https://zhuanlan.zhihu.com/p/53595752?utm_id=0