在抗流感病毒 药物中，人们最熟知的莫过于奥司他韦，每年的流感季，奥司他韦总要被抢断货。但事实上，奥司他韦作为口服剂型，在重症流感患者中的应用有一定的限制，作为同样是神经氨酸酶抑制剂（NAI）之一的帕拉米韦因为独有的注射液剂型对于流感危重症病人疗效比其他神经氨酸酶抑制剂更佳。

       长期以来，帕拉米韦由南新制药独家生产，但这一局面正在发生剧烈变化，一大波仿制药企正在赶来的路上。

       前世今生

       帕拉米韦最早的研制可追溯到2000年前后。

       当时，美国生物制药生物结晶（BioCryst）公司与强生合作，共同研发帕拉米韦。至2002年，由于该药物口服后不能充分进入血液，无法达到治疗效果，BioCryst暂停了对帕拉米韦的研发，而强生公司也在2001年取消了与BioCryst在帕拉米韦方面的研制合作。

       图片来源：BioCryst

       但随后爆发的H5N1人感染禽流感病毒，改变了帕拉米韦的命运。在H5N1病毒持续爆发的2007年，美国卫生及公共服务部与BioCryst签订了为期4年的合同，资助1亿多美元，以促进帕拉米韦的开发。

       在这一过程中，帕拉米韦改变了给药方式，从口服改为静脉注射。给药方式往往会对药品的疗效起到关键性的作用，而实验数据显示，改为静脉注射方式后，帕拉米韦的疗效得到了极大提升。

       2009年全球甲型H1N1流感期间，美国FDA授予了帕拉米韦紧急使用授权（EUA）。此后，BioCryst与韩国绿十字制药公司，以及日本盐野义制药公司联合开发该药，于2011年8月在日本被批准上市。

       由于帕拉米韦的化合物专利早已过期，中国人民解放军军事医学科学院在中国申请了帕拉米韦三水合物晶型专利，而这一专利也属于帕拉米韦静脉注射 剂的一种。

       军事医学科学院是在2007年申报帕拉米韦化合物发明专利的。

       2007年10月，军事医学科学院提出了帕拉米韦临床申请，2008年6月被批准进行临床试验，至2009年5月左右，军事医学科学院对外宣布成功研制帕拉米韦，这也是国务院确定的16个重大科技专项中的一项。

       2009年5月，湖南有色集团与军事医学科学院签署技术转让协议，由湖南有色集团生产抗甲型流感新药帕拉米韦三水合物，项目总投资5亿元。2011年3月，湖南有色集团下属凯铂生物共支出4500万元购买帕拉米韦生产技术权。

       根据药渡数据显示，2011年12月凯铂生物向国家药监局提出关于帕拉米韦三水合物的上市许可申请，于2013年4月作为1类新药获批，商品名为“力韦”。

       2009年，凯铂生物收购南新制药，成为大股东，因此，力韦最终也由南新制药所拥有。

       来源：南新制药官网

       独具优势

       帕拉米韦化学名为（1S,2S,3S,4R）-3-[（1S）-1-乙酰氨基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸三水合物，是带有胍基基团和亲脂性侧链的环戊烷衍生物。神经氨酸酶为病毒颗粒表面的一种由蛋白构成的酶，是流感病毒复制和扩散的关键酶。病毒颗粒的释放需要借助其对病毒表面糖蛋白上和细胞上的受体的破坏，并使唾液酸和细胞表面蛋白之间的化学键断裂，使新生成的病毒颗粒与已感染的细胞分离，促进病毒颗粒的释放。

       流感病毒的复制循环

       图片来源：南新制药招股书

       而帕拉米韦对于流感病毒具有高度的选择性，其分子上有多个基团分别作用于病毒神经氨酸酶上的活性位点，使流感病毒复制酶失活，从而起到阻止子代病毒在宿主细胞的复制和释放过程，可有效地缓解流感的症状。临床数据显示帕拉米韦在体内外均显示出强大的抗病毒活性，对甲型和乙型流感病毒均有效。

       流感病毒神经氨酸酶酶催化机制

       图片来源：南新制药招股书

       在结构上，帕拉米韦具有更多与神经氨酸酶结合位点，抑制作用更强；具有明显较长的半衰期，能够减少用药次数；耐受性好，毒 性较小，且不易出现耐药性；采用静脉途径给药，可以较高浓度直达血液，使血药浓度比其他神经氨酸酶抑制剂更高，保持活性时间更长，可更有力地杀死病毒。

       特别对丧失意志的患者具有良好的治疗效果，在一定程度上弥补了其他已上市抗流感药物的不足，为流感重症患者、无法接受吸入或口服的患者和因其他神经氨酸酶抑制剂疗效不佳或产生耐药性的患者提供治疗选择，是目前极具应用价值的抗流感新药。

       根据监管部门的要求，南新制药的“力韦”于2013年启动了帕拉米韦氯化钠注射液开放、单臂、多中心的Ⅳ期临床试验研究。该研究共入组甲型流感患者占74%，乙型流感患者占26%，数据分析显示帕拉米韦氯化钠注射液儿童3日内发热缓解率基本达到100%，成人3日内发热缓解率在85%以上，9日内所有流感症状缓解达98%以上，疗效确切。

       到目前为止，帕拉米韦已被多个指南和共识收录、推荐使用，包括《合理应用抗流行性感冒病毒 药物治疗流行性感冒专家共识》、《儿童流感诊断与治疗专家共识》、《儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019年版）》、《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识(2022版)》等。

       帕拉米韦适用于各年龄段人群用药，已上市注射液剂型较其他给药途径用量更为准确，避免用药过量的情况。基于以上特点，帕拉米韦在中国的销量正在日益增多。

       销量与报产

       随着用药终端对帕拉米韦制剂产品在临床领域得到进一步认可和熟悉，帕拉米韦收入增长较快。目前市场上只有南新制药一家企业生产帕拉米韦，2016年至2018年销售额分别为0.24亿元、0.70亿元和1.52亿元，2019年即已达到5.20亿元，2020年更是达到8亿元，不过2021年受疫情管控影响，回落较大。

       帕拉米韦于2017年进入医保，在2019年流感流行期间，帕拉米韦的医保限定支付范围临时调整为“限重症流感高危人群及重症患者的抗流感病毒治疗”。由于目前仍未有仿制药上市，目前未进入集采范围。

       图片来源：药渡数据

       不过南新制药“躺赚”的日子马上就要结束了。日前，人福医药发布公告称，其子公司已收到国家药监局核准签发的帕拉米韦注射液药品注册上市许可申请《受理通知书》。

       根据药渡数据统计，目前国家药监局关于帕拉米韦仿制药已有27个受理号，共有24家企业申报生产。其中，扬子江药业、星昊药业的帕拉米韦仿制药已在审评审批中。

       图片来源：药渡数据

       结语

       近年来，全球获批上市的抗流感化药仍是凤毛麟角，我国更是自2013年帕拉米韦之后再无抗流感新药获批。由于帕拉米韦诸多优势以及较少的耐药性，正在成为患者新的治疗选择。帕拉米韦作为独家品种，南新制药在过去10年已经获益良多，仿制药的上市或许将对其造成较大的冲击。为了缓解这一冲击，南新制药正在加快研制吸入剂型、口服剂型，但收效如何，可能还需一些时间证明。后续发展如何，药渡还将持续关注。