抗体-药物偶联物(ADC)结合了小分子药物的强细胞毒 性和单克隆抗体(mAb)的选择性和良好的药代动力学特征，已成为治疗多种癌症的潜在药物。研究表明，HER2在广泛的肿瘤中过表达，是靶向HER2阳性癌症的ADC药物最常用的靶向抗原之一。目前，已有多达60余个抗Her2 ADC应用10种不同类型的新型有效载荷进入临床前或临床试验。HER2 ADC赛道愈发激烈，布局扎堆。但火热的背景，却依然难掩HER2靶点同质化严重的现实困境。

       HER2靶点介绍

       人表皮生长因子受体-2 (Her2)是酪氨酸激酶的跨膜受体，是表皮生长因子受体(EGFR)家族的一员，该家族还包括Her1(也称为EGFR)， Her3和Her4。它们每个都包括一个细胞外结构域、一个跨膜亲脂性螺旋结构域和一个细胞内酪氨酸激酶结构域(Her3除外)。这四个成员都是必不可少的调节细胞增殖和分化通过配体依赖的活性形式或者独立的同源或异二聚体。然而，与其他三个成员不同的是，Her2的细胞外结构域是唯一一个在激活状态下与任何其他成员二聚而不结合配体，然后触发调节细胞增殖和生存的信号通路，包括PI3K/AKT，MAPK和JAK/STAT途径等（图1）。

       图1.HER2介导的信号通路

       目前，越来越多的证据表明Her2在多种癌症中过表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。特别是，高达15%的乳腺癌患者携带Her2基因扩增及过表达。因此，Her2被认为是乳腺癌有价值的预后因素，也是治疗各种Her2阳性癌症的有效治疗靶点。

       HER2 ADC发展面临的挑战

       ADC分子的性质是由其组分的平衡所决定的。通常，不同的单抗、连接子、有效载荷、位点、共轭类型和DAR的组合，所得到的产品将导致不同物理化学性质和治疗效果，从而对ADC的总体安全性和有效性产生影响。因此，合理的设计策略是ADC成功的关键因素。

       随着ADC技术的进步，ADC的设计显得更加多样化。在抗体方面，除了单克隆抗体，还可以选择双特异性抗体和Nbs。有效载荷不仅限于细胞毒 素，还包括蛋白质毒 素、蛋白质、酶、放 射性核素、核糖体抑制剂、siRNA和免疫刺激剂。两种类型的连接链主要分为可切割的和不可切割的。DAR值可以低至2，也可以高至12。

       并且，在开发ADC 的过程中同样存在许多挑战，包括药代动力学的复杂性、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性。主要表现在复杂的药代动力学特征、不可避免的副作用、肿瘤靶向和有效载荷释放效率以及耐药性。因此，分子设计仍然是ADC开发的重点和难点。

       靶向HER2 ADC的发展方向

       下一代HER2 ADC发展方向，可以以现有ADC技术的缺点为切入点，通过对payload和linker的进一步优化，通过增强ADC稳定性、提高毒 素“利用率”、拓展新毒 素等途径，增加ADC疗效，克服耐药性。具体表现在以下几个方面：

       1、从靶向HER2抗体的开发和选择入手

       抗体的同质性和相容性对于改善ADC以减少候选药物的损耗是至关重要的。目前，超过550免疫球蛋白(IgGs)及其衍生物已在各种适应症的临床研究中进行了评估。并且，大多数被批准用于ADC的抗体主要来自三种IgG同型(IgG1、IgG2和IgG4)，因为它们对目标抗原的高亲和性和在血液中的长循环半衰期。IgG1同型通常比IgG2和IgG4同型对ADCC和CDC功能有更大的影响。迄今为止，IgG1同型及其衍生物广泛应用于大多数(>20)抗HER2 ADC，包括KADCyla和deruxtecan。

       双特异性抗体(bsAb)被设计用于识别和结合两种不同的表位或抗原，并实现迄今为止传统单抗无法实现的治疗功能，为ADC以及抗HER2 ADC(如ZW49和MEDI4267)的开发提供了新的有前景的策略。双抗ADc相较于单抗ADc，能产生更好的内化，降低对正常组织的毒 性，并增强肿瘤靶向性和杀伤效果，以及解决耐药性问题。因此，后续的ADC研发可以从靶向抗体的选择入手，发展更多新型的靶向HER2的抗体种类，以获得安全性和选择性俱佳的HER2抗体。同时，研发人员需提高对抗体的选择能力，为合理设计安全有效的HER2 ADC药物奠定基础。

       2、从新型的ADC载药种类入手

       到目前为止，ADC最常见的有效载荷是细胞毒 素，合格的细胞毒 素必须满足几个标准以获得理想的肿瘤抑制效果：

       由于靶细胞表面抗原数量有限，ADC的内吞效率有限，导致细胞毒 素进入细胞的数量有限，因此细胞毒 素必须具有足够的效能才能杀死肿瘤细胞;

       大多数细胞毒 素都是疏水的，因此我们需要在修饰时提高细胞毒 素的亲水能力，使其与连接蛋白连接，以避免ADC聚集的倾向等。

       在过去很长一段时间里，只有少数几种细胞毒 素被用作ADC的有效载荷。随着该领域的竞争日益激烈，已有超过10种新的细胞毒 素被用作抗HER2 ADC的有效载荷，这些抗HER2 ADC正在临床前或早期临床试验中进行评估。目前的细胞毒 素仅局限在微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂以及拓扑异构酶抑制剂等。除了上面讨论的三种有效载荷外，在临床前试验中还研究了几种新的有效载荷。例如，MT-5111是一种临床开发中的新型Her2靶向工程毒 素体，它结合Her2上的一个表位，不同于曲妥珠单抗或帕妥珠单抗，使用志贺T毒 素(一种核糖体抑制剂)作为有效载荷。

       此外，BDC-1001, SBT6050和NJH395选择T olllike受体(TLRs)激动剂作为有效载荷来刺激强烈的局部抗肿瘤免疫反应，这些ADC在I期试验中在her2表达实体瘤患者中进行评估。

       此外，使用两种不同的细胞毒 素作为有效载荷的双有效载荷 ADC 以降低耐药性。通过准确控制两种药物的比例，将两种协同有效载荷递送到癌细胞中，可以实现更有效的疗效。并且随着两种不同机制的有效载荷的应用，耐药性的发生率将显著降低。

       后续开发新型的payload，需从新作用机制角度进行探索，以临床需求为导向，由细胞毒 药物转向其他抗癌靶点药物。如：肿瘤免疫激动剂、蛋白降解剂（PROTAC和分子胶）等。

       3 从发展新型连接链种类入手

       从药代动力学和药效学的角度来看，抗体与连接链之间的连接策略是影响ADC安全性和有效性的重要因素。为了成功地连接抗体和有效载荷，连接链必须满足一些关键标准。首先，连接链必须足够稳定，能够在血液中循环，不会过早裂解，这样可以有效避免ADC的脱靶毒 性。其次，一旦ADC被内化到靶细胞，连接链也允许从抗体分子中有效释放高细胞毒 性负载。第三，为了抑制ADC的聚集，必须考虑连接链的疏水特性，这对化学、制造和控制(CMC)提出了巨大挑战。

       目前，临床试验中常见的抗HER2 ADC的连接链主要局限于赖氨酸偶联、半胱氨酸偶联、基于工程化氨基酸的位点特异性偶联以及基于天然氨基酸的位点特异性偶联。因此，后续的研究可以集中开发新型的的连接方式、优化并完善现有的连接技术。

       4 开发非内化ADC

       传统上，为了将有效载荷输送到癌细胞中，ADC 需要高内化能力的 mAb。然而，由于抗原屏障，mAb 通常难以扩散到实体瘤中。因此，可以为 ADC 开发非内化抗体。它是基于有效载荷在肿瘤微环境中在还原条件下直接释放到细胞外，然后扩散到癌细胞内部导致细胞死亡的原理。

       HER2 ADC药物开发现状

       近年来，全球针对HER2靶点研究ADC药物的热情较高，在国内外药企积极布局下，HER2 ADC药物研发进程加快。但受技术限制，目前国内外上市的HER2 ADC药物种类较少，在国内，仅有恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、维迪西妥单抗（RC48-ADC）获批上市，其中恩美曲妥珠单抗是首 个被批准用于实体瘤的ADC药物。阿斯利康和日本第一三共联合开发的多癌种”战神“DS8201已横扫肺、乳、胃、肠四大癌症。

       据统计，目前国内多家药企布局HER2 ADC赛道，其中临床进度最快的是已处于Ⅲ期临床的维迪西妥单抗（新适应症拓展），以及ARX788（浙江医药控股子公司新码生物）、TAA013（东曜药业）、SHR-A1811（恒瑞医药）。

       目前，约30种抗HER2抗体药物偶联(ADC)候选药物已进入临床试验。到目前为止，其中23个仍在取得良好进展，其中3个已获批上市（图2）。

       图2.已上市和处于临床阶段的HER2 ADC

       此外，图3列出了7个已宣布终止的ADC。以上数据表明，抗Her2 ADC的失败率不高(23.3%)，说明Her2仍然是ADC非常理想的靶点。

       图3.已终止临床的HER2 ADC

       小          结

       目前，HER2已成为治疗乳腺癌的重要靶点。HER2 ADC的发展得益于HER2单克隆抗体的改进，更多新结构新机制有效载荷的开发以及偶联技术的不断优化。并且，连接策略和有效载荷释放机制的多样化可以为生成具有更好功效和安全性的ADC提供更多可能性。HER2 ADC赛道尽管内卷激烈，但机遇同在。相信随着ADC技术的进步，会诞生出更多安全有效的HER2 ADC药物，造福乳腺癌患者！

       参考文献

       1、Novel development strategies and challengesfor anti-Her2 antibody-drug conjugates. Antib Ther. 2022 Jan; 5(1): 18–29.

       2、HER2 as a target for breast cancer therapy. Expert Opin Biol Ther 2010; 10: 711–24.

       3、Breast cancer. The Lancet 2017; 389: 1134–50.

       4、Perspectives of HER2-targeting in gastric and esophageal cancer. Expert Opin Investig Drugs 2017; 26: 531–40

       5、HER2 amplification and HER2 mutation are distinct molecular targets in lung cancers. J Thorac Oncol 2016; 11: 414–9.