Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，负责参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN家族包含至少27个成员。其中，CLDN18拥有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体，前者主要在肺部表达，后者正常情况下只在胃粘膜上分化的上皮细胞中表达，不表达于其他任何健康组织。但研究者发现，CLDN18.2高度表达于胃癌、食管癌、胰 腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种癌症中，这也让其成为治疗胃癌、胰 腺癌等实体肿瘤的有效潜力靶标。

       面对这一潜力巨大的靶点，国内外药企纷纷涌入布局。那么CLDN18.2研发进展如何？我们从今年的ASCO年会上找找答案。

       安斯泰来Zolbetuximab

       安斯泰来的Zolbetuximab是首 个CLDN 18.2靶向药。其杀伤肿瘤细胞的主要机制为：通过抗体的Fab段与肿瘤细胞表面抗原决定簇特异性结合后，再通过抗体Fc段与有FcγR的杀伤细胞等效应细胞结合，触发效应细胞的杀伤活性，直接杀伤靶细胞。2016年，Ganymed公司在ASCO年会上公布了其CLDN18.2靶向单抗zolbetuximab的IIb期临床试验结果，以黑马之姿成为当年ASCO年会的最大亮点之一。安斯泰来当年以14亿美元收购Ganymed公司，囊获了其核心资产zolbetuximab。同时zolbetuximab也是全球最早进入III期临床研究的靶向CLDN18.2疗法。

       在今年1月份的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上，安斯泰来公布了zolbetuximab一线治疗晚期胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌的III期SPOTLIGHT研究的结果：与安慰剂联合mFOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）组相比，Zolbetuximab联合mFOLFOX6组患者的中位无进展生存期（mPFS）显著延长（10.61 vs 8.67个月，P=0.0068），中位总生存期（mOS）也得到显著改善（18.23 vs 15.54个月，P=0.0053）。

       这一结果创造了晚期胃癌一线治疗的全球性临床研究OS数据新高，为入局CLDN18.2靶点的企业增强了信心。

       在今年的ASCO大会上，安斯泰来公布了zolbetuximab的GLOW III期临床试验结果。该研究评估了zolbetuximab联合CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂联合化疗用药方案）用于一线治疗CLDN18.2+、HER2-的局部晚期不可切除或转移性胃癌或GEJ腺癌患者的疗效和安全性。结果显示，zolbetuximab + CAPOX组与安慰剂+CAPOX组相比，显著改善了PFS（8.21 vs 6.80个月）和mOS（14.39 vs 12.16个月），两组的客观缓解率（ORR）分别为53.8%和48.8%。Zolbetuximab再次取得了阳性结果。

       再鼎医药—ZL-1121

       ZL-1121是再鼎医药研发的一款抗CLDN18.2抗体，通过靶向CLDN18.2引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒 性（CDC）诱导肿瘤细胞死亡。

       在今年的ASCO年会上，再鼎医药重点介绍了ZL-1211对CLDN18.2+晚期实体瘤成人患者的首次人体研究结果。该I期临床研究旨在评估ZL-1211单药用于不可切除或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性以及早期抗肿瘤活性，并确定最大耐受剂量（MTD）和用于II期临床研究患者人群的推荐剂量。

       结果显示，在10例可评估患者中，6例患者病情稳定，3例患者有肿瘤退缩的迹象。ZL-1211尚未表现出剂量限制性毒 性（DLT），最常见的治疗相关不良事件是胃肠道疾病，未报告导致死亡的不良事件发生。总体来说表现出了可耐受的安全性和初步抗肿瘤作用。

       创胜集团TST001

       创胜集团的TST001（Osemitamab）是基于该公司免疫耐受突破技术平台开发的一款靶向CLDN18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的ADCC和CDC活性。在设计时，创胜集团利用先进的生物加工技术，使TST001的岩藻糖含量在生产过程中大大降低，进一步增强了TST001的NK细胞介导的ADCC活性。

       今年的ASCO年会上，创胜集团公布了TST001与CAPOX联合在一线胃癌或GEJ腺癌的最新临床结果，在11例患者中，11例患者实现了部分缓解（PR），ORR为73.3%。由于评估人数较少，该研究的疗效需要进一步验证。

       石药集团SYSA1801

       SYSA1801是由石药集团研发的一款靶向CLDN18.2的ADC药物，由靶向CLDN18.2的单克隆抗体与单甲基奥利他汀E（MMAE）有效载荷组成。

       本次ASCO会议公布了SYSA1801首次人体剂量递增和扩展研究的最新结果。结果显示，SYSA1801在表达CLDN18.2的耐药和难治性实体瘤患者中，21例患者的ORR为38.1%，疾病控制率（DCR）为57.1%。在 17例可评估的胃癌患者中，ORR和DCR分别为47.1%和64.7%。

       CLDN18.2作为炙手可热的明星靶点，引得各大药企竞相布局。安斯泰来的单抗药物Zolbetuximab是CLDN18.2靶点最早的引领者之一，不过全球药企如今早已不局限于单抗药物，而是对CAR-T疗法、ADC、双抗为代表的其他药物形式进行了广泛开发。在CLDN18.2药物研发方面，国内药企参与者存在感强烈，将成为该靶点研究的有力推动者。

       主要参考资料：

       1、Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2? locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study. ASCO GI 2023.

       2、https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/221710.

       3、First-in-human dose escalation and expansion study of SYSA1801, an antibody-drug conjugate targeting claudin 18.2 in patients with resistant/refractory solid tumors.