杜氏肌营养不良症（DMD），又称假肥大肌营养不良症，是一种由X隐形基因突变遗传病，由编码肌营养不良蛋白的基因发生改变或突变引起。肌营养不良蛋白是正常肌肉功能所必需的一种蛋白质。肌营养不良蛋白的缺乏导致肌肉无力、肌肉萎缩、纤维化和炎症。DMD患者通常在6-13岁进入卧床状态，出行需要依赖轮椅，其渐进性肌肉无力可能导致与呼吸和心肌相关的严重医学问题。

       已获批的DMD药物

       目前，DMD仍无法治愈，但全球已批准多款治疗药物（详见下表），包括4款反义寡核苷酸（ASO）疗法、1款蛋白质修复疗法和1款皮质类固醇疗法。

       全球已获批的DMD疗法

       来源：公开资料

       Translarna是一种蛋白质修复疗法，能够与核糖体相互作用，使核糖体能够通过mRNA上的过早无义停止信号，允许细胞产生全长的功能性蛋白质，旨在治疗肌营养不良蛋白基因中无义突变引起的DMD。

       Emflaza是全球获批治疗DMD的首 个皮质类固醇药物，通过减少炎症和降低免疫系统的活性起作用。Exondys 51、Vyondys 53等 ASO疗法通过与mRNA前体的特定序列结合，改变mRNA的剪接过程，被批准用于治疗特定类型的DMD患者。

       在研DMD药物

       此外，目前全球还有多款在研DMD疗法已进入临床试验阶段，详见下表。其中Vamorolone和SRP-9001已申请上市。

       全球部分已进入临床试验阶段的DMD疗法

       来源：公开资料

       Vamorolone是一款首 创的游离型类固醇疗法，它结合的受体与糖皮质激素相同但改变了其下游活性，能够有选择性地激活类固醇的某些信号通路，且在引发抗炎症效果的同时，具潜力避免传统类固醇所带来的安全性顾虑与副作用。在关键临床试验VISION-DMD中，与安慰剂相比，Vamorolone组在治疗24周后达到主要终点——由卧位至站立所需时间（TTSTAND）与安慰剂组相比差异有统计学意义。同时，Vamorolone表现出良好的安全性和耐受性。2022年10月，Vamorolone完成在美国的新药上市申请，预计有望于今年下半年获批。

       SRP-9001是一种基因转移疗法，旨在通过在肌肉组织中靶向产生抗肌萎缩蛋白的功能成分来解决 DMD 的根本原因。2023年5月，Sarepta Therapeutics宣布FDA咨询委员会专家以8：6的投票结果支持SRP-9001通过加速批准通道上市，治疗DMD。

       药物类型上，在研DMD疗法类型多样，还涉及细胞疗法、多肽寡核苷酸偶联物、抗体偶联寡核苷酸药物等。

       CAP-1002是一种用于治疗晚期DMD的同种异体细胞疗法，已公布的2期临床试验数据表明其可以将上肢骨骼肌功能的功能损失减缓多达70%。

       PGN-EDO51是基于增强递送寡核苷酸（EDO）平台开发而成的一种多肽-寡核苷酸偶联物，主要由EDO肽和寡核苷酸组成，其中EDO肽实现对寡核苷酸的有效递送，寡核苷酸则通过跳跃外显子51（13%DMD患者的既定治疗靶点）来恢复开放阅读框并产生一个较小的功能性抗萎缩蛋白以治疗DMD。2022年PGN-EDO51在治疗DMD的1期临床试验中达到主要终点，安全性和耐受性良好。

       DYNE-251是针对携带51号外显子跳跃突变的DMD患者开发的抗体偶联寡核苷酸药物，由磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）与Fab片段结合组成。DYNE-251可以靶向结合目标肌肉组织中高度表达的转铁蛋白受体1（TfR1），通过促进外显子的跳跃，使肌肉细胞产生短且具有功能的肌肉营养不良蛋白，从而阻止或逆转疾病的进程。

       临床前研究表明，DYNE-251治疗可使mxd模型小鼠基因发生跳跃的能力强劲持久，诱导骨骼肌和心肌中的肌肉营养不良蛋白表达从而减少肌肉损伤、增加肌肉功能。2022年11月，DYNE-251被FDA授予快速通道资格认定，用于治疗51号外显子跳跃突变的DMD患者。

       此外，在研治疗DMD化学药的作用靶点的愈发多样。

       Givinostat是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过改变细胞中 DNA的三维折叠来阻止蛋白翻译的酶。研究发现DMD患者高于正常水平的HDAC活性可能会阻止肌肉再生并引发炎症。2022年6月，Givinostat治疗DMD男孩的3期临床试验EPIDYS取得阳性顶线结果。

       Ifetroban是一种强效和选择性的血栓素-前列腺素受体（TPr）拮抗剂。Rimeporide是一种钠/质子交换剂第1类抑制剂（NHE-1抑制剂）。

       多款DMD药物研发不顺，近期Pamrevlumab 3期临床失败

       然而，DMD药物的研发并不顺利。2016年，诺华肌肉生长抑素靶向疗法Bimagrumab（BYM338）治疗DMD的3期临床惨遭失败。2018年，辉瑞肌肉生长抑素靶向疗法Domagrozumab（PF-06252616）治疗DMD的两项临床研究终止。2020年10月，Catabasis Pharmaceuticals NF-κB抑制剂Edasalonexent针对DMD的3期临床试验PolarisDMD错失主要终点。2021年，辉瑞PF-06939926治疗DMD的1b期临床试验被FDA叫停。

       近日，FibroGen Pamrevlumab治疗非卧床杜DMD 3期临床试验LELANTOS-1也进展不顺：与基线相比，Pamrevlumab联合皮质类固醇激素治疗患者并未在第52周达到上肢功能2.0（PUL 2.0）评分改善的主要终点。但Pamrevumab总体上安全性和耐受性良好，治疗中出现的不良事件大多为轻度或中度。

       Pamrevlumab是一款靶向结缔组织生长因子（CTGF）的单克隆抗体。CTGF是纤维化和增生性疾病中重要的生物介质，研究表明其可调控多种信号通路，造成细胞粘附和迁移、血管生成、肌成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和重塑，共同导致组织重塑和纤维化。Pamrevlumab通过抑制CTGF活性以治疗特发性肺纤维化（IPF）、局部晚期不可切除胰 腺癌（LAPC）和杜氏肌营养不良症（DMD），目前针对这三个适应症的临床试验均已进入3期临床。

       Pamrevlumab是一款靶向结缔组织生长因子（CTGF）的单克隆抗体。CTGF是纤维化和增生性疾病中重要的生物介质，研究表明其可调控多种信号通路，造成细胞粘附和迁移、血管生成、肌成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和重塑，共同导致组织重塑和纤维化。Pamrevlumab通过抑制CTGF活性以治疗特发性肺纤维化（IPF）、局部晚期不可切除胰 腺癌（LAPC）和杜氏肌营养不良症（DMD），目前针对这三个适应症的临床试验均已进入3期临床。

       针对DMD，早期试验数据显示Pamrevlumab可以减缓DMD非卧床青年的肺和心脏功能的下降，甚至改善以及保持他们的上肢表现和强度。此次，Pamrevlumab针对非卧床DMD患者的3期临床试验未达到主要终点，不知会不会对CTGF靶向药的开发造成影响。

       Pamrevlumab是进展最快的一款CTGF靶向药，目前全球还有多款在研CTGF靶向药，如恒瑞医药的SHR-1906、OliX Pharmaceuticals的OLX-10010 、Lemonex公司的LEM-S401。

       SHR-1906是国内首 款获批临床的国产CTGF抗体，2021年7月在国内获批临床，用于治疗IPF。

       OLX101A是一种靶向CTGF的RNAi疗法，2023年4月OliX Pharmaceuticals宣布其治疗增生性疤痕的2a期试验取得积极结果，在第24周达到了患者和观察者疤痕评估量表（POSAS）评估的主要观察终点。

       LEM-S401是一款siRNA药物，研究表明其能够高度持久地敲低CTGF/CCN-2来治疗皮肤纤维化疾病。

       PRS-220是一款吸入性Anticalin蛋白，靶向CTGF，被开发用于治疗SARS-CoV-2感染肺纤维化（PASC- PF)。

       总     结

       作为一种罕见病，DMD虽然获批已获批6款药物，但该领域还存在很大未满足的市场需求。目前，越来越多的药企瞄准DMD市场，并开发出多款DMD新疗法，值得一提的是，首 款DMD基因疗法也有望出现，SRP-9001已获得FDA咨询委员会支持。不过，DMD药物的研发并不顺利，Catabasis于2020年停止了NF-kB抑制剂Edasalonexent的开发，FibroGen的Pamrevlumab在3期临床试验中未达到主要终点。