2023年是诺和诺德（Novo Nordisk）成立的100周年。从胰岛素治疗到给药系统的一次次变革，再到治愈性疗法，诺和诺德不断提高糖尿病治疗的创新门槛。同时，诺和诺德也在开发减重领域的创新产品组合，并将创新驱动拓展至心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、罕见病等严重慢性病领域，通过公司的蛋白质及多肽技术、RNAi技术等，来填补需求空白、改善患者的生活质量。那么诺和诺德目前有哪些创新疗法？

       周制剂胰岛素

       Icodec胰岛素

       胰岛素产品的更新迭代是诺和诺德保持糖尿病巨头地位的一大利器。今年4月份，诺和诺德在美国、欧盟和中国递交了其Icodec（依柯胰岛素）用于治疗1型和2型糖尿病的上市申请。

       Icodec是诺和诺德在口服胰岛素OI338基础上设计的一款超长效胰岛素制剂。注射后，Icodec即可与白蛋白牢固、可逆结合，形成“循环存储库”，在人体内半衰期可长达196小时，从而满足患者一整周的基础胰岛素需求。由于采取了浓缩配方，Icodec一次注射剂量相当于一周内每天注射甘精胰岛素U100。

       目前，Icodec已完成了多项针对2型糖尿病患者和1型糖尿病患者的头对头III期临床试验：

       ONWARDS 1研究：这是一项为期78周的临床试验，研究对象为既往未使用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者。结果显示，Icodec降低糖化血红蛋白（HbA1c）的能力非劣效于甘精胰岛素U100（-1.55% vs -1.35%）。

       ONWARDS 2研究：这是一项为期26周的临床试验，研究对象为既往使用每日注射一次胰岛素的2型糖尿病患者。结果显示，Icodec降低HbA1c的能力非劣效于德谷胰岛素（-0.93% vs -0.71%），且两组的低血糖事件发生率无统计学差异。

       ONWARDS 3研究：这是一项为期26周的临床试验，研究对象为既往未使用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者。结果显示，Icodec降低HbA1c的能力非劣效于德谷胰岛素（-1.57% vs -1.36%），且两组的严重低血糖事件或临床显著低血糖事件发生率无统计学差异。

       ONWARDS 4研究：这同样是一项为期26周的临床试验，研究对象为既往接受基础和餐时胰岛素治疗的2型糖尿病患者。结果显示，Icodec+门冬胰岛素降低2型糖尿病患者HbA1c的能力非劣效于甘精胰岛素U100+门冬胰岛素（-1.18% vs -1.16%）。

       ONWARDS 5研究：这是一项为期52周的临床试验，研究对象为既往未使用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者。结果显示，Icodec降低HbA1c的能力非劣效于基础胰岛素（-1.68% vs -1.31%），且两组的严重低血糖事件或临床显著低血糖事件发生率无统计学差异。

       ONWARDS 6研究：这也是一项为期52周的临床试验，研究对象为1型糖尿病患者。结果显示，Icodec+门冬胰岛素降低HbA1c的能力非劣效于德谷胰岛素+门冬胰岛素（-0.47% vs -0.51%）。

       ONWARDS临床研发项目试验结果

来源：参考来源1

       研究表明Icodec可以让患者获得更长的血糖控制时间，并降低低血糖风险，一旦获批上市，将使糖尿病治疗格局迎来一次革新。

       自我革命

       复方制剂CagriSema

       在胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）领域，诺和诺德从利拉鲁肽到司美格鲁肽，一路披荆斩棘。近日，诺和诺德又公布了创新型分子CagriSema，这是一款复方制剂，包含两种成分，分别是长效Amylin（胰淀素）类似物Cagrilintide和长效GLP-1RA司美格鲁肽。Amylin是一种与饥饿和饱腹感相关的激素。

       在CagriSema治疗2型糖尿病的II期临床研究中，结果显示，使用CagriSema治疗后，受试者平均HbA1c较基线降低-2.18%，89%达到HbA1c目标，降糖效果优于司美格鲁肽单药。

来源：诺和诺德官网

       在减重方面，使用CagriSema治疗后，患者平均体重减轻了15.6%，且超过一半的患者体重减轻≥15%，减重效果也优于司美格鲁肽单药治疗。

       目前，诺和诺德已注册一项III期临床研究，计划入组4000人，旨在探索CagriSema对于肥胖合并心血管疾病患者的影响。

       鉴于CagriSema强大的降糖和减重疗效，诺和诺德颇有“自我革命”的架势。

       细胞疗法

       有望治愈1型糖尿病

       1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，由于免疫系统错误地攻击胰岛β细胞，导致胰岛素分泌不足，机体无法维持正常的血糖水平。1型糖尿病患者必须长期注射胰岛素并配合血糖监控，但每天注射胰岛素不仅会给患者带来极大的痛苦，还可能会导致低血糖、癫痫和昏迷等并发症，严重的可能还会导致死亡。目前，胰岛移植已被用于成功治疗不稳定的高危1型糖尿病患者，但该疗法存在供体器官供应有限，且需要长期服用免疫抑制剂的局限。因此，亟需新的治疗方案。

       诺和诺德的终 极目标是治愈或帮助患者预防慢性病的发生。其计划通过细胞疗法，实现治愈1型糖尿病的终 极目标。诺和诺德与全球领先的研究型大学合作，已经能够将干细胞转化为葡萄糖敏感的、分泌胰岛素的β细胞。结果显示，由人体干细胞分化出的β细胞移植到小鼠体内后，小鼠的血糖恢复正常。

       此外，今年4月份，诺和诺德与加拿大Aspect公司合作，获得其“生物打印”技术。根据协议，诺和诺德将支付7500万美元给Aspect公司用于预付款和研究资金；Aspect公司还可以获得每个产品高达6.5亿美元的开发、监管、商业和销售里程碑等，这可能为其带来26亿美元收入。

       同时，诺和诺德可使用Aspect的“生物打印”技术开发多达四种针对糖尿病、肥胖症的治疗方法。所谓“生物打印”，即以活的细胞（或干细胞）为基本构建单元，辅助以生物材料，在仿生原理和发育生物学原理的指导下，按照预先设计好的计算机模型，让细胞在三维环境中增殖和分化，形成具有生理功能的人工组织和器官，以替换、修复或补充体内的生物功能。

       心血管疾病

       IL-6单抗Ziltivekimab

       除了糖尿病和肥胖症领域外，诺和诺德厚积薄发，还进军了其他慢病领域。其中心血管疾病（CVD）是全球发病率和死亡率的头号原因，造成了全世界三分之一的死亡。动脉粥样硬化是CVD的主要病因，其特征是脂肪、胆固醇和其他物质以斑块的形式在动脉血管壁上积聚，导致血管狭窄和血流减少。

       诺和诺德的Ziltivekimab是一种全人源化白细胞介素-6（IL-6）单克隆抗体，旨在通过抑制在动脉粥样硬化中起重要作用的促炎性细胞因子IL-6来降低全身炎症，从而降低CVD的风险。

       在一项随机双盲、含安慰剂对照的II期RESCUE临床试验中，Ziltivekimab达到了试验的主要终点，接受治疗12周后，与安慰剂相比，Ziltivekimab显著降低了中位高敏C反应蛋白（hsCRP，慢性炎症标志物）水平：接受7.5mg、15mg和30mg Ziltivekimab的患者分别降低了77%、88%和92%，安慰剂组为4%。另外，试验也观察到其他4种炎症生物标志物水平出现剂量依赖性的减少。安全性方面，试验组与对照组出现的不良事件相似。Ziltivekimab耐受性普遍良好，没有发现意外的副作用。

来源：参考来源3

       目前Ziltivekimab正在开展治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的全球III期临床试验，它有望成为心血管领域抗炎通路上的重要治疗选择。

       罕见内分泌疾病

       生 长 激素Somapacitan

       除了慢病领域外，今年5月份，诺和诺德宣布欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对长效生 长 激素Sogroya（Somapacitan）的上市许可给予推荐，用于治疗3岁及以上儿童生 长 激素缺乏症（GHD）患者。

       GHD是一种严重罕见病，由脑下垂体不能产生足够的生 长 激素引起，大约会影响1/3500至1/10000的儿童。患有GHD的儿童不仅身材矮小，而且还经历代谢异常。

       Somapacitan是一种人生 长 激素（hGH）的长效类似物，由天然的hGH经过修饰以增强其与血浆白蛋白的结合，使其适合每周1次给药。

       此次推荐是基于一项III期REAL4研究，这是一项多中心、开放标签III期研究。结果显示，接受每周一次Somapacitan治疗的患者年化生长高度为11.2cm/年，与接受每日一次Norditropin（重组人生 长 激素）治疗的患者年化生长高度为11.7cm/年相比没有显著差异，达到了非劣效的主要终点。此外，Somapacitan耐受性良好，具有与Norditropin相似的安全性和耐受性。

       深入布局RNAi技术

       解决NASH等无药可用难题

       RNAi（RNA干扰）是一种生物过程，某些RNA分子会通过降解致病基因的mRNA来抑制这些基因的表达。RNAi不是通过靶向和结合蛋白质来抑制其活性，而是通过靶向并沉默指导蛋白质构建的mRNA，更早一步发挥作用。因此RNAi的这一作用使其具有攻击任何靶标的能力，包括常规抗体和小分子药物不能触及的致病基因。

       2021年，诺和诺德通过每股38.25美元的价格现金收购Dicerna公司的所有已发行普通股，进而拥有Dicerna公司专有的GalXC RNAi技术平台，来开发用于治疗肝 脏相关代谢疾病的RNAi疗法，有望为慢性肝病，NASH，2型糖尿病，肥胖症和罕见病提供多种临床候选药物。

       另一个值得期待的新技术是基因编辑疗法。诺和诺德分别与2seventy bio和Life Edit Therapeutics展开合作，开发有望治愈血友病A的疗法以及针对一系列靶点开发的相关基因编辑疗法。

       走过百年探索之路，新征程下的诺和诺德，创新热忱依旧。在下一个百年篇章开启之际，诺和诺德锚定创新，将科学构想转化为挽救生命的药物和疗法，将治愈和预防慢性疾病作为终 极目标，下一个百年蓝图正在徐徐展开。

       参考来源

       https://www.novonordisk.com/investors/financial-results.html.

       Novo Nordisk taps into Canadian biotech’s cell therapies for diabetes and obesity in deal worth up to $2.6B.

       IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. Published. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00520-1.

       Novo Nordisk A/S: Sogroya? data show potential as once-weekly treatment in children living with growth hormone deficiency. Retrieved Jun 13, 2022, from https://www.novonordisk-us.com/media/news-archive/news-details.html?id=119935.

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