自从semaglutide脱颖而出成为2023年最受关注的药物以来，譬如北辰的诺和诺德似乎紧迫感与日俱增，在不断深耕糖尿病和肥胖症的同时，也在未雨绸缪地向多个领域进行了开拓，心血管疾病就是诺和诺德非常看重的开发方向。

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       未雨绸缪，

       诺和诺德11亿美元下注

       近日，欧洲市值排名 第一的诺和诺德宣布将以11亿美元收购德国公司Cardior Pharmaceuticals的消息，后者的管线资产为诺和诺德的心脏代谢药物管道提供了新的源头活水。Cardior专注于靶向RNA，解决心脏病的根本原因。其主要候选药物CDR132L正处于2期开发阶段，用于治疗心力衰竭。

       诺和诺德没有透露为Cardior预付了多少费用，也没有透露具体金额支付和未来实现的里程碑的关联。这笔交易预计将于今年第二季度完成。

       其实，无所不能的semaglutide在心血管疾病领域的临床研究已经取得了可观的进展，Wegovy在一项试验中表明它可以降低心脏病发作和中风的风险，这个发现直接促使了FDA在今年3月扩大了Wegovy的标签范围，强调其对心脏的益处。有了这一额外的背书，那些之前冷眼旁观表示无法承保肥胖药物的医疗保险机构纷纷改弦更张。他们表示，如果医生开具的Wegovy处方是用于预防心脏问题，那么他们将覆盖Wegovy的费用。

       尽管semaglutide有可能在心血管疾病中突出重围，但诺和诺德似乎打算利用集团军的优势攫取市场更大的份额，从Cardior收购的交易中就能明显揣摩出他们的这个意图。Cardior的主要管线资产CDR132L与诺和诺德的semaglutide不仅在分子模态上不同，在作用机制和可能面对的患者全体也有很大的区别。

       CDR132L是一种寡核苷酸候选药，靶向miRNA132(miR-132)，通过抑制该RNA阻止并逆转有害心脏重塑的发展。有害心脏重塑指心脏在受到损伤或受到负荷过度的情况下发生的异常结构和功能改变，包括心肌肥厚、心肌纤维化、心室扩张和心肌功能下降等，这些改变可能导致心力衰竭和心律失常等严重并发症。针对有害心脏重塑的干预措施具有重要的临床意义，可以帮助延缓疾病的进展并改善患者的预后。

       CDR132L选择性阻断异常的miR-132水平，逆转细胞病理学并恢复心肌细胞的正常功能，改善心力衰竭患者的心脏 收缩和舒张功能。CDR132L是一种高度稳定的水溶性寡核苷酸，专为肠胃外或皮下应用而配制。

       目前CDR132L正在HF-REVERT 2期临床研究中进行评估，针对曾患过心脏病的心力衰竭患者进行测试，有可能延长患者的生命并提高他们的生活质量。诺和诺德在接手Cardior之后，计划针对慢性心力衰竭和心脏肥大（心脏肥厚和硬化）患者开展另一项2期研究。

       值得注意的是，诺和诺德最近似乎着迷于RNA为靶标的疗法开发。在收购Cardior的寡核苷酸RNA抑制剂之前，他们还在马萨诸塞州列克星敦开设了一个大型研究中心，专注于RNA干扰疗法，其目标之一是开发出比semaglutide使用频率更低的肥胖症和糖尿病药物。

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       为何诺和诺德拿下CDR132L？

       诺和诺德为何对反义寡核苷酸下重注？从CDR132L的作用机理谈起，以下几张图片可形象化说明其作用机理。

       众所周知，心脏的功能依靠健康心肌的作用实现。在心脏应激情况下，例如心脏病发作，一些心肌细胞死亡，其余的心肌细胞经过重塑过程，承担起额外的心脏工作负荷。心肌细胞因此显著地改变了它们的结构，变得更加粗大和僵化，心肌也会出现纤维化过程。

       图1 心肌纤维化

       图片来源：Cardior Pharmaceuticals

       microRNA（miRNA）是一类短小的非编码RNA分子，通常由约20到25个核苷酸组成。miRNA主要通过与靶标mRNA的结合调节基因的表达。它们在细胞中发挥重要的调控作用，参与调节许多生物学过程，包括细胞增殖、分化、凋亡、代谢和发育等。miRNA通过促进mRNA的降解或抑制翻译过程，影响靶基因的表达水平，并下调蛋白形成。在许多疾病中，miRNA都被发现异常表达，是疾病发展的关键调控因子，因此对miRNA进行研究可以为疾病的诊断、治疗和预防提供重要的线索。

       miR-132是microRNA的一种，是短小的非编码RNA分子。miR-132的几个靶标与神经发育的介质、突触传递、炎症和血管生成相关。miR-132在各种心脏应激时过度激活，会引发心脏组织的不良重塑，从而导致心力衰竭的发生和进展。抑制miR-132是预防肥厚性心脏病心力衰竭进展的有效策略。

       CDR132L是首 个针对miR-132的合成反义寡核苷酸抑制剂，具有高度水溶性和稳定性。通过其与靶标miR-132的结合，阻止和逆转有害心脏重塑的发展。CDR132L可以实现逐渐逆转病理调剂信号通路，减少病理性肥大心肌细胞生长、心脏纤维化、毛细血管稀疏，并最终改善心脏的收缩和舒张功能。

       HF-REVERT（NCT05350969，2期、多中心、随机、平行、3臂、安慰剂对照研究，评估CDR132L对心肌梗死后左心室射血分数减低患者的疗效和安全性）评估CDR132L在急性心肌梗死后心力衰竭患者（n=280）中的疗效和安全性，比较5和10 mg/kg CDR132L的效果，以每隔28天单次静脉注射三剂，与标准治疗联合应用。研究包括为期6个月的双盲治疗期，主要终点为左心室舒张末期容积指数和相关的次要终点，随后是为期6个月的开放标签观察期。

       图2 CDR132L 2期临床研究HF-REVERT的设计。

       图片来源：Eur J Heart Fail

       HF-REVERT的主要临床终点将在2024年9月读数，整体2期研究预计在2025年3月11日完成。

       随着减肥药日益内卷，欧洲市值排名 第一的诺和诺德也开始致力于多个领域新药研发，相信很快将有好消息传来。