近日，注射用德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd/DS-8201，商品名：优赫得）在日本获批用于治疗化疗后出现疾病进展的HER2突变的不可切除晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       此次获批基于一项II期临床研究DESTINY-Lung02的结果，这项针对既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者的预设中期分析显示，DS-8201在既往接受过化疗的HER2突变不可切除晚期或复发性NSCLC患者中经证实的客观缓解率（ORR）为53.8%（95% CI：39.5～67.8）。

       这是今年以来DS-8201在日本获批的第二个适应症，也是在日本获批的第四个适应症。根据第一三共2023上半年财报，今年上半年DS-8201全球销售额约11.69亿美元，接近于2022年全年水平（12.4亿美元）。

       第一三共对DS-8201的市场布局

       DS-8201是一种靶向HER2的ADC，由曲妥珠单抗、4肽连接子和伊喜替康衍生物组成。与其他ADC药物相比，DS-8201的优势在于：（1）DS-8201的毒素DXd具有更高的膜通透性，对于HER2低表达的肿瘤细胞也能表现出杀伤效力。研究显示其对HER2低表达的肿瘤细胞具有"旁观者效应"。（2）由于DS-8201有更高的药物抗体比率，有助于向靶细胞输送更多的细胞毒药物。（3）DS-8201选用的4肽连接子在外周循环系统非常稳定，脱靶效应发生率低，进一步降低了全身毒 性。

       2019年12月，FDA批准DS-8201用于治疗接受过2种或以上抗HER2治疗的无法切除或转移性HER2+乳腺癌患者。DS-8201的横空出世，解决了T-DM1（恩美曲妥珠单抗，商品名：赫赛莱，乳腺癌领域的代表性ADC药物）的耐药难题。

       此项批准基于DESTINY-Breast01 II期临床研究，旨在评估DS-8201在既往接受过T-DM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）患者中的疗效与安全性。 研究结果显示：DS-8201治疗的中位无进展生存期（mPFS）为19.4个月（95％CI，14.1-25个月），中位总生存期（mOS）为29.1个月（95％CI，24.6-36.1个月），ORR为61.4％，疾病控制率（DCR）达97.3%。

       DS-8201由此拉开了临床变革序幕。此后，第一三共对DS-8201不仅在乳腺癌领域进行深度布局，还拓展到其他瘤种。

       2022年5月，FDA批准DS-8201用于治疗无法切除或转移性HER2+乳腺癌患者，这些患者曾经接受过一种抗HER2靶向药物的治疗。此次批准基于DESTINY-Breast03 III期临床研究。结果显示，与T-DM1相比，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇烷类药物治疗的HER2+不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，DS-8201显示出具有统计学显著性和极具临床意义的OS改善。

       另外基于DESTINY-Breast03研究，今年2月份，DS-8201在国内获批上市，用于既往接受过一种或一种以上HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌患者。

       2022年8月，FDA基于DESTINY-Breast04研究，加速批准DS-8201用于HER2低表达mBC患者的治疗。DESTINY-Breast04研究给HER2低表达乳腺癌患者带来了新的选择，并且改变了乳腺癌的临床分型和治疗标准，开创了HER2低表达乳腺癌治疗领域的新局面。

       除乳腺癌外，DS-8201还获批用于胃癌、肺癌的治疗。2021年1月，FDA基于DESTINY-Gastric01研究，批准DS-8201用于治疗HER2+转移性胃或胃食管交界腺癌患者，是首 个被批准治疗HER2+胃癌的ADC药物。同时，借助DESTINY-Gastric06 研究，DS-8201正积极地探索进入中国这一全球更加广阔的胃癌市场。

       2022年8月，FDA基于DESTINY-Lung02研究，加速批准DS-8201用于既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性NSCLC患者，成为首 个获批用于HER2突变NSCLC的ADC治疗药物。此次日本该适应症的获批，是DS-8201适应症版图的进一步拓展。

       此外，第一三共还在深挖DS-8201在以HER2为靶点的泛肿瘤治疗的潜力。DESTINY-PanTumor02研究就涵盖了胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰 腺癌和罕见肿瘤等多种瘤种。

       DS-8201引领第一三共向肿瘤业务转移

       DS-8201的成功研发还引领了第一三共经营重心的转移。目前该公司研发及投资业务向肿瘤产品高度集中。第一三共预期2025年将成为"在肿瘤领域拥有优势的全球化先进创新型药企"。

       今年7月20日，第一三共的在研新药 quizartinib（商品名：VANFLYTA）获 FDA 批准上市，用于治疗 FLT3-ITD 突变新诊断急性髓细胞白血病（AML）成人患者。quizartinib 成为首 个也是当前唯一一个获 FDA 批准用于治疗 FLT3-ITD 阳性 AML 的 FLT3 抑制剂。

       研究结果显示，与安慰剂相比，quizartinib组AML患者的死亡风险降低了 22%（HR = 0.78；95% CI: 0.62-0.98），两组患者的完全缓解(CR)率相似，不过，quizartinib 组患者CR的中位持续时间为38.6个月，而安慰剂组仅为 12.4 个月。

       quizartinib最早于 2019 年 6 月在日本获批上市，用于治疗携带 FLT3-ITD 基因变异的复发/难治性（R/R）AML成人患者。随着quizartinib相继在日本和美国获得血液瘤方面的批准，第一三共肿瘤领域的影响力也将逐渐从实体瘤向血液瘤领域渗透。

       放眼全球，尚无同类药物可以与DS-8201相媲美，其正凭借精巧的药物设计和卓越的临床数据开创着一个个全新的治疗时代，已成为当前制药行业不可置疑的现象级明星药物。同时，我们也看到了一款重磅药物是如何对企业的迅速崛起和长远发展产生影响的。在第一三共管线中，还有6款在研ADC产品，其中Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）和HER3-DXd（patritumab deruxtecan）已进入III期临床阶段。第一三共预计，至2025年其肿瘤业务收入将突破9000亿日元（约69亿美元）。

       主要参考资料：

       1、《优赫得成为在日本获批的首 个用于HER2突变转移性非小细胞肺癌的HER2靶向疗法》，第一三共中国 ， 2023-08-23.

       2、Li Z, Guo S, Xue H, Li L, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in the treatment of HER2-low/positive advanced breast cancer: a single-arm meta-analysis[J]. Front Pharmacol. 2023,14:1183514.

       3、Swain SM, Nishino M, Lancaster LH, et al. Multidisciplinary clinical guidance on trastuzumab deruxtecan (T-DXd)-related interstitial lung disease/pneumonitis-Focus on proactive monitoring, diagnosis, and management[J]. Cancer Treat Rev. 2022,106:102378.

       4、Hurvitz S.A, Hegg R., Chung W.P, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet. 2023,401(10371): 105-117.