近日，Alnylam Pharmaceuticals宣布FDA心血管和肾 脏药物咨询委员会（CRDAC）就其RNAi（RNA干扰）疗法patisiran（商品名：Onpattro）的补充新药申请（sNDA）讨论的积极结果。

       CRDAC以9：3的投票结果认为patisiran用于治疗转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性心肌病的获益大于风险。FDA预计在2023年10月8日前针对此申请完成监管审查。

       Patisiran是Alnylam的核心产品之一，其通过靶向甲状腺素运载蛋白（TTR），沉默其mRNA（信使RNA），阻断TTR蛋白的生成，从而有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。Patisiran于2018年8月获FDA批准，用于治疗成人遗传性ATTR淀粉样变性的多发性神经病变，这是一种罕见病，全球患者仅约5万人。此次获批使patisiran成为全球首 款获得FDA批准的RNAi疗法。

       2022年，Patisiran的全年销售额为5.58亿美元，2023H1销售额为1.94亿美元。

       获益小，风险更小，patisiran"高压"通过

       转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是由转甲状腺素蛋白错误折叠导致其在组织中异常沉积所致的系统性疾病，受累脏器主要是周围神经和心脏。该病具有发病率低、进行性加重、临床表现多样、鉴别诊断难度大等特点。根据受累器官的不同，ATTR 在临床上可分为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样多发性神经病（ATTR-PN）两类。

       此次FDA CRDAC独立专家小组做出的积极决定是基于对支持patisiran sNDA的数据进行的讨论，其中包括APOLLO-B III期研究的阳性结果，研究表明，与安慰剂相比，sNDA对ATTR淀粉样变性合并心肌病患者的功能能力、健康状态和生活质量产生了有利影响。分别通过6分钟步行试验(6-MWT)和堪萨斯城心肌病问卷总体总结(KCCQ-OS)评分测定。CRDAC向FDA提供独立的专家意见和建议，用于治疗心血管和肾 脏疾病的上市和研究药物。CRDAC的投票虽然不具有约束力，但FDA在做决定时会考虑CRDAC的投票。

       值得一提的是，FDA对于patisiran治疗ATTR-CM的临床试验持怀疑态度。尽管临床试验APOLLO-B的主要终点--6分钟步行试验(6MWT)的基线变化和次要终点--第12个月时堪萨斯城心肌病问卷-总体总结评分(KCCQ-OSS)的基线变化均得出了具有统计学意义的有效结论，但FDA依旧认为这两项试验终点并不能展示patisiran对ATTR-CM具有明显的治疗效果。

       而且在CRDAC委员会中投赞同票的专家也普遍认为，虽然对patisiran治疗ATTR-CM投了赞成票，但patisiran的获益是有限的，支持patisiran用于ATTR-CM治疗的适应症获批上市，可能只是一种权宜之计。

       国内聚焦罕见病的头部公司

       借助罕见病药物，Alnylam迅速成为RNAi药物龙头公司，并走出了正循环通路，为罕见病创新药公司提供了正确的探索道路。

       以前很长一段时间，国内高值罕见病药物市场通常由跨国药企主导。随着药政改革和医保支付的推进升级，国内药企看到了罕见病的机会所在，涌现了一批布局罕见病的药企。

       北海康成作为一家专注于罕见疾病领域的生物医药公司，目前拥有14个药物产品组合，这些产品均针对一些较普遍的罕见病和罕见肿瘤适应症。2021年5月在国内推出的CAN101（CAN101）是一款针对黏多糖贮积症II型（MPS II/亨特综合征）的酶替代疗法，目前已诊断识别739例该罕见病患者。

       2023年5月，北海康成获授权引进的CAN108（氯马昔巴特，迈芮倍）在国内获批上市，用于治疗1岁及以上罕见肝病阿拉杰里综合征（ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。这是一款几乎不被吸收的回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，除了ALGS适应症外，还在开发进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）、胆道闭锁（BA）等适应症。

       在药物研发方面，北海康成还取得了多项新进展，包括治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的CAN106、治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的候选基因疗法CAN203、治疗戈谢病的酶替代疗法CAN103等。

       琅钰集团成立于2019年，目前旗下有两家子公司琅铧医药（Citrine Medicine）和子昂健康（Zircon Health），致力于打造中国首 个罕见病生态系统。旗下罕见病产品铧可思（盐酸替洛利生片）于2023年6月30日获NMPA正式批准用于治疗发作性睡病成人患者的日间过度嗜睡或猝倒，于2023年下半年正式启动商业化。

       曙方医药是一家专注于罕见病药物研发和商业化的创新型企业，治疗领域包括神经肌肉病、肺循环疾病及遗传代谢病等。9月16日，曙方医药联合瑞士专科制药公司Santhera申报的新药vamorolone被纳入"突破性治疗药物"程序，拟定适应症为2岁及以上的杜氏肌营养不良（DMD）患者。vamorolone是一款具有新作用模式的解离型类固醇，具有替代目前的糖皮质激素而成为DMD儿童和青少年患者的标准治疗方案的潜力。

       罕见病药物的风险与回报

       罕见病具有种类多、诊断难、病情重、治疗费用高昂等特征。目前，全世界已发现约7000多种罕见病，但仅有10%的罕见病有相应的治疗方法。相比其他药物，由于罕见病药物研发成本高、受众狭窄等原因，药物研发机构在过去往往缺乏研发动力。不过，如今巨大的未被满足的需求成为药企加码罕见病领域的动力之一。

       在国内，近几年也在不断出台利好罕见病药物研发的政策。2018年，国家药监局建立了专门通道，对包括罕见病用药在内的临床急需境外新药，实行单独排队、鼓励申报、加快审批。2020年，国家药监局进一步明确了优先审评程序，将具有明显临床价值的防治罕见病新药纳入优先审评审批程序。2022年，国家药监局发布《药品管理法实施条例（征求意见稿）》，规定罕见病新药上市的许可持有人最长可达7年的市场独占期。在今年的医保谈判中，不对罕见病治疗药物设置获批时间的限制条件。

       可以看到，上层建筑对罕见病药物的支持体现在方方面面。不可否认，罕见病是一片危险的海域，同时也是一片非常大的蓝海，胜利将属于那些敢于乘风破浪的弄潮儿。

       主要参考资料：

       1、Alnylam Submits Supplemental New Drug Application (sNDA) to U.S. Food and Drug Administration (FDA) for ONPATTRO? (patisiran) for the Treatment of the Cardiomyopathy of ATTR Amyloidosis | Business Wire.

       2、September 13, 2023 Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting (fda.gov).

       3、Retrieved Sep 4，2023. From https://mp.weixin.qq.com/s/Qqn7PTZCmxkq2zyBadqWHQ.