近日，泽璟制药宣布其研发的注射用重组人促甲状腺激素（rhTSH）用于分化型甲状腺癌患者术后辅助诊断的3期临床试验ZGTSH004达到了方案预设的主要终点。

       ZGTSH004研究是一项开放、单臂、自身对照、多中心的3期临床研究，在中国医学科学院北京协和医院、河南省肿瘤医院等研究中心开展，这项临床试验主要目的是评价分化型甲状腺癌术后辅助诊断131I全身显像（WBS）中，使用rhTSH处理的显像效果不劣于甲状腺激素撤除疗法（THW）。 结果显示，该研究有效性和安全性结果符合预期，达到方案预设的主要终点。

       泽璟制药将向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交生物新药上市申请（Pre-BLA）的沟通交流申请，推进注射用重组人促甲状腺激素的上市进程。

       rhTSH的临床应用与市场潜力

       据全国肿瘤登记中心的数据显示，我国每年新发甲状腺癌病人约 22 万人，并以每年 20% 的速度持续增长。分化型甲状腺癌（DTC) 占所有甲状腺癌病例数的 95% 以上。根据Frost & Sullivan分析，近年来，由于早期诊断手段的进步和筛查加强，分化型甲状腺癌新发病例数快速增加，由2016年的19.2万人增长到了2020年的21.0万人。根据Frost & Sullivan的预测，到2030年，分化型甲状腺癌的新发病例数会增长至26.0万人。

       促甲状腺激素（TSH）是糖蛋白激素家族成员，其能够增加碘以及放射碘的摄取和有机化，从而杀伤甲状腺癌细胞。与此同时，TSH 的激活也可以导致甲状腺细胞释放甲状腺球蛋白（Tg）、三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4），其中 Tg 作为血液中甲状腺癌的肿瘤标志物，被用于检测甲状腺癌。

       重组人促甲状腺素（rhTSH）是基于生物技术生产的化合物，其在分子结构及作用方面与天然促甲状腺激素（TSH）相同。

       手术切除+TSH 抑制治疗+131I 治疗是目前国际公认的分化型甲状腺癌治疗的金标准。131I 治疗或随访复查前，均需要将病人血清 TSH 水平升高至 30mU/L 以上。提升 TSH 的方法有 2 种：一是传统的甲状腺激素撤退（THW），即停服甲状腺素 3-4 周，以提高内源性 TSH 的分泌；二是给予外源性 TSH，即肌肉注射 rhTSH。国内外多个指南强力推荐使用 rhTSH 作为停用甲状腺素的取代疗法，如《欧洲甲状腺学会（ETA）共识（2022 版）》、中国肿瘤临床诊疗指南《甲状腺癌诊疗指南 (2022 版)》等。

       图片来源： 智碘化蝶

       与 THW 方式相比，使用 rhTSH能够安全、快速提升血清 TSH 水平，仅需 1-2 天即可达到治疗要求，缩短治疗等待时间，还能够满足特殊患者的需求：即使停服甲状腺素后，体内 TSH 水平仍达不到治疗要求的患者。此外，选择 rhTSH 方式不需要停服甲状腺素，不会引起甲状腺功能减退如体重增加、畏寒、抑郁等不适症状，提高患者生活质量，最 大程度的降低疾病复发的风险。

       1998年，Genzyme公司研发的重组人促甲状腺素α（rhTSH）药物Thyrogen在美国上市，先后获批用于分化型甲状腺癌术后的辅助治疗和随访中用作血清甲状腺球蛋白（Tg）测试的辅助诊断工具。

       Thyrogen可安全、快速提升人体血清促甲状腺素水平，避免了停服甲状腺激素产生的不良反应，因此，被诸多相关的临床指南推荐作为碘131治疗前与随访复查检测中停服甲状腺激素时的替代疗法。但上市20多年，已进入全球共72个国家和地区的Thyrogen，曾在中国大陆地区递交多次IND申请，最终都因各种原因以失败告终。而中国每年新发甲状腺癌20余万人，大陆地区至今无任何一个rhTSH药物上市，市场完全空白，医生与患者均无药可用。根据 Frost & Sullivan 的预测，由于国内甲状腺癌患者数量的逐年增加，相关 rhTSH 市场将由 2023 年的 1.6 亿元增长到 2030 年的 14.1 亿元。

       rhTSH：智核生物与泽璟制药两强争霸

       虽然rhTSH在临床上存在巨大的市场需求，但其作为糖蛋白类药物，其开发工艺复杂、研发难度大、技术壁垒高，目前在国内还无同类上市产品。公开资料显示，国内仅智核生物和泽璟制药两个玩家在布局，原研药Thyrogen由于生产工艺问题，在中国大陆地区难以上市，这也成为国内玩家弯道超车的机会。

       智核生物重组人促甲状腺素注射液（SNA001) 的生物制品许可申请（BLA）已于2022年7月获 CDE 受理，拟用于无远处转移分化型甲状腺癌患者在甲状腺全切或近全切术后碘 [131I] 清除残余甲状腺组织的治疗。最新审评进度显示，SNA001已进入补充资料任务第一轮，最快有望于今年获批上市。

       图片来源：CDE官网

       而此次泽璟制药达到3期临床终点的是：重组人促甲状腺激素（rhTSH）对比停服甲状腺激素疗法用于分化型甲状腺癌患者术后辅助诊断"。两家公司拟申请的适应症并不一致，智核生物申报的rhTSH应用于治疗，而泽璟即将提交上市申请的rhTSH应用于诊断，形成了差异化竞争。

       期待国内rhTSH尽快上市，满足甲状腺癌治疗和诊断的临床需求，为我国广大的甲状腺癌患者带来全新选择。

       参考来源：

       1. Hofmann MC, et al. Molecular mechanisms of resistance to kinase inhibitors and redifferentiation in thyroid cancers. Endocr Relat Cancer. 2022 Sep 14;29(11):R173-R190.

       2. Haugen BR, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133.

       3. 各企业官网

       4. CDE官网