近日，苏州泽璟生物制药股份有限公司1类新药注射用ZG006在国内获得临床试验默示许可，拟用于治疗晚期实体瘤。

       ZG006是泽璟制药及其子公司Gensun Biopharma开发的三特异性抗体药物，针对CD3及两个不同DLL3表位。ZG006的抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。通过衔接肿瘤细胞和T细胞，ZG006将T细胞拉近肿瘤细胞，从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。

       ZG006是全球首 款针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体。临床前研究显示：在小鼠肿瘤模型上，ZG006具有显著的肿瘤抑制作用，导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退。在非人灵长类动物中，ZG006显示出毒副作用低等良好的安全性特征。

       今年4月，ZG006在美国获批临床，用于治疗小细胞肺癌和其它实体瘤。

       关于DLL3及其靶向药研究进展

       Delta样蛋白3(DLL3)是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白。人类DLL3蛋白由619个氨基酸组成，包括Delta/Serrate/LAG-2 (DSL) 结构域、六个表皮生长因子 (EGF) 样重复序列和一个跨膜结构域三部分。

       DLL3是Notch通路配体家族的成员，在Notch信号传导中发挥关键作用。Notch信号通路是高度保守的细胞间信号传导通路，涉及生长发育的多个过程，如多能祖细胞的分化、细胞凋亡、细胞增殖及细胞边界的形成等。

       除Notch信号通路外，DLL3还通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt通路。随着DLL3表达的上调，Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表达水平均上调，这提示DLL3参与Wnt信号通路的激活。而且，研究还发现DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调控Notch/Wnt信号通路。

       DLL3主要表达于神经或者神经内分泌肿瘤，包括小细胞肺癌（SCLC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、胃肠道神经内分泌瘤（GI-NEC）、小细胞膀胱癌（SCBC）、多形性胶质细胞瘤、转移性去势性前列腺癌、肺神经内分泌瘤。尤其是SCLC，超80%的SCLC患者存在DLL3高表达，但DLL3在正常肺癌组织及癌旁组织中不表达。而且，DLL3与肿瘤的进展相关，也与临床预后较差相关。

       因此，DLL3被认为是SCLC靶向治疗中具有巨大潜力的靶点之一。目前，全球针对该靶点已研发出多款新药，详见下表。在研DLL3靶向药药物类型多样，涉及双特异性抗体、三特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。

       Stemcentrx公司的Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）进展最快，它是一款ADC，一端为针对DLL3的IgG1单抗，另一端偶联的是细胞毒药物吡 咯并苯二氮卓(PBD)。2016 ASCO大会上公布的一项Ia/b临床研究数据显示：Rova-T在经过3线治疗且伴有DLL3高表达的10例SCLC患者中的ORR为70%，并且至少4个人的OS超过了6个月CBR为90%。而且，安全性数据显示Rova-T安全性良好。

       然而，Rova-T在后续的临床试验中却表现不佳，一线治疗、二线治疗、联合化疗、联合免疫治疗接连失败。2016年4月，艾伯维斥资58亿美元收购Stemcentrx公司。2019年，艾伯维因未观察到Rova-T的临床获益，宣布停止所有关Rova-T的开发。

       在研DLL3靶向药多为双特异性抗体，作用靶点主要集中在DLL3、CD3。双抗中安进的Tarlatamab进展最快，目前已进入3期临床。2022世界肺癌大会（WCLC 2022）上公布的首 个人体临床数据显示：在中位前期治疗数为2的经治SCLC患者中，Tarlatamab达到23%的ORR和52%的DCR。37%的患者肿瘤缩小超过30%，中位缓解持续时间为13.0个月，中位OS为13.2个月。

       勃林格殷格翰的BI 764532也是一款DLL3/CD3靶向双特异性抗体。已披露的研究数据显示：所有接受BI 764532治疗受试者的ORR为18%，DCR为41%。其中接受≥90μg/kg BI 764532 治疗受试者的ORR为25%，且所有受试者均观察到了肿瘤的缩小，反应持续时间久。

       凡恩世的PT217是一款DLL3/CD47靶向双抗，被开发用于治疗SCLC和其他神经内分泌癌。临床前研究显示：PT217在异种移植小鼠模型中显示出较好的肿瘤抑制活性，同时在NHP研究中也表现出良好的安全性。2022年6月，该药被FDA授予治疗SCLC的孤儿药资格认定。

       HPN-328是Harpoon Therapeutics研发的一款靶向CD3、DLL3、ALB的三特异性抗体，拟用于治疗SCLC。2022年更新的临床数据显示：在≥1215ug/周剂量下，4例SCLC患者中有3例肿瘤病灶减少，ORR为25%，DCR为75%。而且，无3级CRS，未观察到剂量限制性毒 性。

       在研DLL3靶向CAT-T疗法中的LB2102使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术，携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。临床前体内研究显示，LB2102可以有效缩小肿瘤，而且外周血中的CAR-T细胞和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。2022年11月，LB2102在美国获批临床。

       总     结

       作为肿瘤，尤其是SCLC治疗潜力靶点，DLL3成为国内药企积极布局的靶点，但艾伯维却在该领域栽了不小的跟头。不过后续DLL3靶向药的研发还算顺利，多款药物取得不错数据。而且，在研DLL3靶向药药物类型多样，涉及单抗、双抗、ADC和CAR-T。期待未来DLL3靶向药可以早日获批上市，改变SCLC治疗现状。