碳酸酐酶是一类普遍存在于生物体内的含锌金属酶，催化二氧化碳的可逆水合反应，维持细胞内外pH的平衡。人碳酸酐酶和其他哺乳动物体内的碳酸酐酶均为α型，同工酶有16种，虽然其催化功能都很相似，但是组织分布和亚细胞定位存在很大差异。其中，碳酸酐酶IX（carbonic anhydrase IX, CA IX）为一个跨膜蛋白，并被鉴定为肿瘤相关蛋白，除了胃肠黏膜组织外，在正常组织中几乎不表达，而在许多实体瘤中却高度表达，并参与调节肿瘤细胞增殖、转移和侵袭。因此，CA IX成为一个潜在的药物作用靶点，寻找高效的CA IX 抑制剂逐渐成为一个令人瞩目的新型抗肿瘤策略。

       人造甜味剂被用于低糖饮料和食物中，近日有研究发现，人造甜味剂也可通过靶向碳酸酐酶IX的方法来治疗癌症。虽然已有几种获批药物可以靶向同一类型的CA蛋白，但这些药物都是非选择性药物，因此可能导致呕吐和乏力等副作用。 现在，研究人员在美国化学学会主办的 《药物化学杂志》 上发表文章指出，有一种人造甜味剂可用于开发特异性更高、副作用更少的癌症治疗方法。

       CA IX在肿瘤生理中的作用

       高密度生长的肿瘤细胞易发生缺氧，诱导氧化磷酸化和无氧酵解等生理活动，改变肿瘤微环境，使胞内产生大量的HCO₃⁻ 、H⁺ 和 CO₂。胞内H⁺通过液泡型ATP合成酶、单羧酸转运蛋白（MCT）、Na⁺ /H⁺ 逆向转运蛋白 (NHE) 等转运蛋白流

       到胞外。CA IX 在胞外催化 CO₂ 水合反应而产生HCO₃⁻ 和H⁺, 使胞外 pH 下降, 并配合碳酸氢盐转运蛋白如阴离子转运蛋白 (AEs) 和 Na⁺ / HCO₃⁻ 协同转 运蛋白 (NBCs) 将 HCO₃⁻输入细胞, 中和分子内的H⁺, 使肿瘤细胞维持胞内弱碱性, 胞外弱酸性, 适应微环境的变化, 促进肿瘤的生长、转移和侵袭。因此，通过逆转 CA IX 的酸化作用、改变肿瘤细胞的生存微环境而抑制肿瘤的生长和转移，对肿瘤的治疗具有非常重要的意义。

       甜味剂ACE-K比糖精的选择性更高、副作用更少

       在之前的研究中，Robert McKenna和同事们报道称，Sweet'N Low®中的人造甜味剂糖精比其他疗法对CA IX的选择性更高，从而可以成为是一个很有前景的治疗选择。 但该团队想知道，另一种人造甜味剂乙酰磺胺酸钾是否可作为更好的癌症疗法。 这种甜味剂又叫做ACE-K，商品名为Sunett®和Sweet One®，被广泛使用于汽水和烘烤食品等加工食品中。

       由于CA IX蛋白难于纯化，所以研究人员发明了一个经基因改造的蛋白，叫做 "类CA IX"。 他们研究了ACE-K和其他抑制剂与类CA IX以及体内广泛表达的CA II的相互作用。 他们发现，ACE-K比糖精的选择性更高，更优先作用于CA IX，而非CA II。 他们还探索了ACE-K和CA IX结合的特性，这一特性是ACE -K所特有的。举例而言，ACE-K完全填满了CA IX的结合域，并直接与一个催化锌离子结合，使一个水分子脱离，而那些获批药物与CA IX结合时，该水分子仍存在。 这一信息将帮助研究人员改造ACE-K的化学结构，来开发选择性更高、副作用更少的疗法。

       Tips：

       ACE-K的甜度约为甘蔗的一百至二百倍，没有热量。它的优点是对热稳定，不会因加热而破坏，缺点则是略带苦味。因此它和阿斯巴甜成了绝配，两者混合使用，可以改善阿斯巴甜对热的不稳定性，另一方面也可以消除 ACE-K的苦味。已有不少食品领域从业者使用ACE-K取代糖精。美国FDA对ACE-K的每日允许摄取量为每公斤体重15毫克。

       参考来源:https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-01/acs-asc012418.php

       笔者简介：叶枫红，互联网医疗公司肿瘤频道医学编辑，对肺癌、乳腺癌的发病机制、临床治疗有深入研究，同时对肿瘤营养支持兴趣浓厚，曾从事抗肿瘤药物的设计、合成工作，对计算机辅助药物设计有所涉猎。现致力于为广大读者介绍有用的肿瘤治疗方案、推送最前沿的治疗手段、分享有效的防癌抗癌食物，让更多人远离癌痛，拥抱健康。