2019年07月，CDE颁布了《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》，为我们提供了较明确的关于刻痕片研究的法规基础。QbD缓释制剂模板中的缓释片剂案例也为刻痕片，为此，本文通过QbD中刻痕片的研究示例来解析CDE颁布的指南要求。

       研究对象

· 有掰片服用需求的产品：RLD说明书中如明确描述需进行分剂量使用的情况，比如有“可掰开服用或“半片”的描述；

· 产品开发过程中的各阶段的代表性样品均应进行研究；

· 多规格的产品对于带有功能性刻痕的各个规格均应进行研究。

       QbD中产品背景介绍

       QbD中的RLD是一个已在FDA申报上市的某药物（BrandMR Tablets），产品规格为10mg。RLD说明书中指出：本品成人的日服用量为10mg/天（即一天一片），日剂量可达到20mg；同时，对于老年患者，本品可掰成5mg服用。因此，对于本品RLD说明书中有明确的分剂量使用需求，本品仿制制剂应进行刻痕片研究。

       研究方式

       口服固体制剂的整个研发历程复杂，但可分为多个模块进行研究，而本文仅结合《仿制口服 片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》对刻痕片的相关内容进行简单介绍。

       分割方式

       刻痕片在实际服用过程中可能会采用掰片以分割剂量服用，因此，片子需具有良好的分割性能，除需进行手工分割方式的考察外，同时还需采用一种机械的分割方式进行考察，如切片器、刀等，以保证不同原理的分割条件下产品均能够符合要求。因此，掰片方式应含有手工掰片和机械掰片（如采用切片器进行切片）。

       QBD缓释制剂指南中，检测不同分割方式下产品的性能判断是通过“分割重量损失”来考察的，考察方式参考下文中“分割重量损失”。

       含量、重量差异或含量均匀度

       根据《中国药典》2015年版四部的要求，若片剂分割后部分的理论剂量小于25mg或主药含量占比小于25%，应进行含量均匀度的检查。其他情况则可通过分割后部分的片重差异考察单位剂量均匀性。上述检测时应注意，测试时取每个片子中一个分割部分进行测试，其他部分不用。

       QbD中是以USP<905>Uniformity of Dosage Units为参考，但两国药典对重量差异或含量均匀度的检测要求基本是一致的，因此，在实际研究过程中不会有较大差异。

       分割重量损失和脆碎度

       分割重量损失和脆碎度都要求在整片片剂拟定硬度范围的上限和下限处分别进行相应的检测，其中分割重量损失要求分割后部分(二分片共30个半片，三分片共45个三分片)与15整片相比，重量损失应控制在3.0%以内，注意掰片过程中的药片碎屑不应参与计算重量损失；而分割部分的脆碎度检测应按照《中国药典》中相关章节要求来。

       崩解时限与溶出度

       QbD中的药品A是一种缓释制剂，根据前文的工艺图可看出，药品A最终是由缓释微丸压片而得，这是一种“使用包衣后压片技术的片剂”，因此，根据指导原则要求，需对分割部分进行溶出溶出曲线检测，并与整片比较相似因子（f2），应符合要求，以确保分割部分与整片在体内能保持一致的释放速度。若是速释制剂，则对分割后的部分进行溶出度测试，溶出结果应符合成品放行质量标准即可。

       药物A是一种缓释片剂，但它的机理是药物先经过崩解释放缓释微丸后，由缓释微丸再发挥缓释作用，因此，它具有速释制剂的崩解性质。但是，无论是FDA发布的“TabletScoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation”还是CDE最近发布的《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》，均未对分割部分作出关于崩解时限的检测要求，这是因为它们都对产品的溶出或溶出度作出了要求，但在研发过程中，崩解时限在多数情况下仍可帮助我们快速推测药物释放速度的快慢，可以作为一种溶出前期检测的辅助手段，为此，QbD中的药品A不仅检测了整片与分割部分的溶出，还检测了崩解时限。

       后记

       掰片设计增加剂量调整的灵活性，便于增加或减少剂量。相同的刻痕特征可以保证患者使用仿制片剂时能够采用与RLD相同的方式进行片剂的分割，因此为了充分的保证临床使用中的可替换性，仿制片剂的功能性刻痕应该与参比制剂保持一致。但是，如果RLD参比没有带功能性刻痕设计，仿制片剂不建议设计刻痕；而没有刻痕的片剂，也不推荐掰片服用。