2019年12月13日，Horizon Therapeutics宣布FDA皮肤科和眼科药物咨询委员会12票全票通过，支持Teprotumumab获批用于甲状腺眼病的治疗。目前，Teprotumumab正处于FDA的上市审查中，FDA将在2020年3月8日作出决定，如果获批，这将成为首款治疗活动性甲状腺眼病的药物。

       甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease，TED），又称Graves'眼病（GO），是一种严重的、进行性的、威胁视力的自身免疫性疾病，该疾病经历最多三年的活跃期后会进入稳定期，长发病于患有甲状腺功能亢进症或Graves'患者群中。

       活跃期TED主要表现为眼球后部炎症和组织增生，随着疾病进展会导致眼球突出、斜视、复视、甚至失明等严重后果。仅活跃期TED可使用皮质激素类药物部分缓解病情，FDA还未批准针对性疗法。TED转入稳定期后，炎症会消退，而增生组织不会，患者往往只能接受眼部手术。

       Teprotumumab是Horizon Therapeutics研发的IGF-1R全人源单克隆抗体，可阻断IGF-1R，致使患者眼部细胞内的IGF-1和促甲状腺激素（TSH）活跃水平降低。IGF-1R和促甲状腺激素受体（TSHR）在TED患者眼眶成纤维细胞中水平偏高，两者之间存在着复杂的信号通路网络联系，与疾病发生密切相关。

       FDA已授予Teprotumumab治疗活动性TED的突破性药物资格、孤儿药资格、快速通道资格、优先审查资格。

       2019年12月13日，FDA皮肤科和眼科药物咨询委员会举行会议，评估Teprotumumab治疗活动性TED的收益风险比，与会人员12票全票通过，支持FDA批准Teprotumumab。

       基于一项II期研究和临床III期研究OPTIC的顶线数据，FDA正在审查Teprotumumab的上市申请，并将在2020年3月8日作出决定。如果获批，Teprotumumab将成为首款治疗活动性TED的药物。

       OPTIC（NCT03298867）是一项评估Teprotumumab治疗活跃TED患者的有效性、耐受性和安全性的III期研究，共入组了83名患者，随机分别静脉输注Teprotumumab（41名患者）或安慰剂（42名患者），每3周输注一次，第一次剂量为10 mg/kg，之后的7次每次20 mg/kg。

       OPTIC试验达到主要终点，Teprotumumab显著改善了患者眼球突出或鼓胀表现，并且在所有的次要终点上也展现出明显改善，安全性数据与之前的II期临床试验类似，没有发现新的不良反应，具体数据结果如下。

       1）主要终点：治疗第24周时，Teprotumumab组有82.9%的患者达到眼球突出或鼓胀相对基线减少≥2 mm，而安慰剂组为9.5%，数据具有统计学显著差异，p<0.001。

       2）次要终点I：眼球突出。治疗第24周时，Teprotumumab组眼球突出相对基线平均减少3.32 mm，安慰剂组为0.53 mm，p<0.001。在所有研究时间点，Teprotumumab与安慰剂在眼球突出相对基线减少方面均具有统计学意义。

       3）次要终点II：总缓解率。治疗第24周时，Teprotumumab组总缓解率（眼球突出减少≥2 mm以及CAS改善≥2分）显著高于安慰剂组（78% vs 7.1%，p<0.001）。

       4）次要终点III：复视。治疗第24周时，Teprotumumab组有68%的患者复视程度较基线水平至少改善一级，安慰剂组比例为29%，p=0.001。

       5）次要终点IV：生活质量。治疗第24周时，Teprotumumab组Graves'眼病生活质量量表（GO-QoL）平均变化为13.79，这一数值在安慰剂组患者为4.43，p<0.001。这些评分表明，与安慰剂相比，Teprotumumab对患者生活质量有统计学和临床意义的改善（评分改变6分即认为临床意义上显著改善）。

       6）次要终点V：CAS评分（Graves'眼病活动评分方法）。治疗第24周时，Teprotumumab组59%的患者CAS评分达到0或1，而安慰剂组的比例为21%，p<0.001。CAS评分从0到7，其中评分0代表Graves'眼病无肿胀或活性。

       7）安全性数据与之前的II期临床相似，未出现新的不良事件，多数与治疗相关的不良事件（TEAEs）都属于轻至中度事件（肌肉痉挛、听力损伤、腹泻和肠易激综合征等），Teprotumumab组发现两例严重不良事件，对照组发现一例严重不良事件（SAEs）。

       Teprotumumab的III期临床试验OPTIC结果令人瞩目，安全性数据一如之前。与此前的II期试验结果一道，展示了Teprotumumab治疗活跃期TED的显著临床收益。

       Teprotumumab临床试验（II期和III期）入组170名患者，而接受Teprotumumab治疗的患者仅为90名，相较于惯常的300名参与者的安全性数据，患者数较少，安全性数据单薄。然而，FDA委员会还是一致同意Teprotumumab上市，可见其临床收益及未满足的患者需求，上市后也可继续对其进行安全性监督研究。目前，Horizon也正在开展OPTIC-X扩展研究，以进一步了解Teprotumumab的长期疗效和安全性。

       当前的TED患者只能等活跃期结束后进入稳定期，再通过手术矫正的眼球突出症状，Teprotumumab将为活跃期TED患者提供一种新疗法，患者眼球突出症在活跃期即能达到前所未有的减少。

       2019年12月13日FDA委员会的支持是Teprotumumab的上市保障，若获批，Teprotumumab将会为首款能够减少活跃期TED中的眼睛突出的药物，期待这款疗法！

       参考来源：

       1. Horizon's eye drug teprotumumab wins FDA panel backing in unanimous vote；

       2. FDA Advisory Committee Votes Unanimously to Support the Use of Teprotumumab for the Treatment of Thyroid Eye Disease (TED)

       作者简介：知行，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。