2024年3月7日，信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，在第39届亚太眼科学会（APAO）年会和第21届国际内分泌学大会（ICE）以口头报告的形式公布了IBI311（抗IGF -1R单抗）的两项临床研究结果，分别为IBI311在健康受试者中的I期临床研究和在甲状腺眼病患者中的II期临床研究数据。

       IBI311（抗IGF -1R单克隆抗体）在中国健康受试者的I期研究

       摘要编号：200683

       在第39届亚太眼科学会年会的口头报告基于一项单次给药剂量爬坡的I期临床研究（NCT05480597），旨在评估在中国健康受试者中单次静脉输注IBI311的安全性和耐受性。研究的主要终点为安全性指标，次要终点包括药物代谢动力学（PK）参数和免疫原性结果。研究结果显示，IBI311安全性与耐受性良好，最常见的治疗期不良事件均为1级或2级，一过性，绝大多数未经治疗即自行缓解。研究期间，IBI311各剂量组抗药抗体均检测为阴性。提示健康受试者接受不同剂量下单次静脉注射IBI311的安全性和耐受性良好，且PK特征支持后续临床开发的剂量选择。

       IBI311治疗甲状腺眼病（TED）的II期研究

       摘要编号：#792

       在第21届国际内分泌学大会的口头报告基于一项在中重度活动性TED受试者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究（NCT05795621），旨在评估IBI311治疗TED的疗效和安全性。共33例合格受试者按2：1的比例随机分配并接受静脉注射的IBI311组或安慰剂组。研究主要终点为第12周时，研究眼的眼球突出应答率（定义为，研究眼眼球突出较基线减少≥ 2 mm，且不伴有对侧眼眼球突出增加≥ 2 mm的受试者百分比）。在12周后，所有受试者将继续接受IBI311治疗，持续至第21周。研究结果显示：

       主要终点达成：第12周时，IBI311组研究眼的眼球突出应答率显著高于安慰剂组（59.1% vs 18.2%, OR=11.55, P= 0.0309），差异具有显著的统计学意义和临床意义。

       继续治疗并随访至第24周，IBI311治疗组的眼球突出度应答率可达72.7%，突眼较基线改善3.37mm，并观察到88.2%受试者符合复视应答（即复视改善≥1级）。

       安全性：总体安全性良好，绝大多数AE为轻度或中度，IBI311组无导致药物停用/暂停的治疗期不良事件。

       以上结果提示：IBI311治疗12周即可显著地改善TED患者的突眼度，继续治疗可以带来突眼度进一步的改善以及复视改善等临床获益，并展现了良好的安全性。

       IBI311系列临床研究的主要研究者，中国工程院院士，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群教授表示："甲状腺眼病是成年人最常见的眼眶病之一，是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异性自身免疫性疾病，严重影响患者的视功能和外观。当前国内尚无用于治疗甲状腺眼病的靶向药物获批，治疗手段有限。IBI311是目前TED治疗领域中药物研发进展最快的候选药物，作为IBI311系列研究的主要研究者，我非常高兴地看到IBI311在TED中的进展在眼科学和内分泌学学术大会上口头报告，这是学术界对中国研究的认可。目前IBI311 的III期临床试验已经完成，主要终点顺利达成。IBI311除了显著改善眼球突出，还在临床活动度、眼眶组织炎症改善等方面有非常积极的表现。我也祝愿早日申报上市，尽快进入临床，为中国TED患者减轻痛苦。"

       信达生物制药集团临床开发副总裁钱镭博士表示："我们很高兴能够在亚太眼科学会（APAO）大会和国际内分泌大会（ICE）上口头报告信达生物IBI311在甲状腺眼病的临床研发进展，这是信达与学术界深入合作产生的又一硕果，也是国际眼科和内分泌学术界对信达IBI311在甲状腺眼病治疗领域进展的共同认可。我们期待IBI311可以尽快获批上市，突破甲状腺眼病临床用药的制约，并将不断努力，满足老百姓对于幸福生活的美好追求，服务更多病患。"

       关于甲状腺眼病（TED）

       TED是一种累及眼部组织的自身免疫性疾病，通常伴发于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病，GD），是成人中最常见的眼眶相关疾病。TED可见于大约25~50%的GD患者，也可见于其他甲状腺疾病，甚至甲状腺功能正常者[1]。

       TED的年发病率预估为16/100,000人（女性）和2.9/100,000人（男性）[2]，患病率为0.1-0.3%[3] 。按照疾病严重程度，可分为轻度、中重度和极重度。虽然TED更常发生于女性，但重度病例更常发生于男性。TED最常见于30~50岁的患者，严重TED病例更常发生于50岁以上的患者[4]。目前，TED的发病机制尚不完全清楚，但多项研究表明，存在于肌纤维、眼眶纤维结缔组织间隙中的OFs是导致TED眼眶软组织增生的关键因素[5]。

       TED的自然病程分为活动期和非活动期[6]。最常见的症状是眼干、眼部异物感、畏光、流泪、复视和眼后压迫感，而典型的体征包括眼球突出、上眼睑退缩、眼睑水肿、眶周组织和球结膜水肿。TED通常为轻度到中重度，约3~5%的TED患者会发展至极重度，表现为威胁视力的角膜溃疡或压迫性视神经病变等[7]。除了可能影响外观和视功能，TED对患者的社交功能和生活质量产生极其严重的影响。

       目前，中重度活动性TED的一线治疗方案为糖皮质激素静脉冲击治疗，存在突眼改善不理想以及激素相关的全身副作用等问题，仍存在较大的未满足的临床需求。二线治疗包括再次激素冲击或联合眼眶放疗或其他免疫调节剂。替妥尤单抗（Teprotumumab）、托珠单抗（TociIizumab）和利妥昔单抗（Rituximab）等生物制剂也被EUGOGO 指南[8]和中国甲状腺眼病临床诊断和治疗指南（2022年）[9]和美国甲状腺学会和欧洲甲状腺学会的甲状腺眼病共识[10]推荐为中重度活动性TED的二线治疗方案。尤其是对于合并显著突眼的TED，靶向IGF -1R的替妥尤单抗可作为首选。

       关于IBI311

       IBI311是信达生物研发的重组抗胰岛素样生长因子1受体（IGF -1R）抗体，用于治疗TED。IGF -1R是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在发育、代谢及免疫调节中发挥作用，并在TED患者的OFs、B细胞、T细胞中过表达[11]。IBI311可阻断IGF -1等相关配体或激动型抗体介导的IGF -1R信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制OFs活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成，减轻炎症反应；抑制OFs分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，进而减轻TED患者的疾病活动度，改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状和体征。

       参考文献：

       1. Li Z, Cestari D M, Fortin E. Thyroid eye disease: what is new to know? Curr Opin Ophthalmol. 2018;29(6):528-534.

       2. Bartley G. The epidemiological characteristics and clinical course of ophthalmology associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted Country, Minnesota. Trans Am Ophthalmol Soc 1994;92:477-588.

       3. Hiromatsu Y, Eguchi H, Tani J, Kasaoka M, Teshima Y. Graves' ophthalmopathy: epidemiology and natural history. Intern Med. 2014;53(5):353-60.

       4. Edsel I. Thyroid Associated Orbitopathy. Retrieved June 7, 2011, from Medscape Reference: http://emedicine.medscape.com/article/1218444-overview#a1

       5. Ali F, Chorsiya A, Anjum V, Ali A. Teprotumumab (TEPEZZA): from the discovery and development of medicines to USFDA approval for active thyroid eye disease (TED) treatment. Int Ophthalmol. 2021;41(4):1549-1561.

       6. Dolman P J. Evaluating Graves' orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2012;26(3):229-248.

       7. Bahn R S. Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.

       8. Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves' orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):G43-G67.

       9. 中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组, 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组. 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南 （2022年）.中华眼科杂志. 2022;58(9).

       10. Burch HB, et al. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022;11(6):e220189.

       11. Douglas RS, Naik V, Hwang CJ, et al. B cells from patients with Graves' disease aberrantly express the IGF -1 receptor: implications for disease pathogenesis. J Immunol 2008;181:5768-5774.