乳腺癌是最常见的癌症疾病之一，是女性癌症死亡的第二大因素。而绝大多数（70%）乳腺癌患者被挣断为雌激素受体阳性（ER+）。对ER+乳腺癌早期患者，使用雌二醇竞争性药物或者阻断雌二醇的生物合成，可以达到很好的治疗效果，该治疗策略也是ER+乳腺癌早期患者主要的内分泌治疗方式。但不幸的是，接受内分泌治疗的患者有将近三成会出现复发并耐药。研究发现，耐药的原因是ERα的ESR1位基因发生突变，最常见的突变为Y537S和D538G。

       Fulvestrant是一款上市ERα拮抗剂，研究证实其还可以诱导ERα快速降解。不足的是，Fulvestrant不可口服，且对ERα的占据（拮抗作用）并不彻底。因此，研究人员多年来一直在寻找可以口服的ERα降解药物，成功开发了多个进入临床研究的药物，包括GDC-0810、AZD9496、LSZ102、GDC-0927和SAR430859。

       图一 进入临床的的ERα降解药物

       基因泰克一直在致力于开发该类双功能药物（即ERα受体的全拮抗+降解），并力求达到"best-in-calss"（同类最优）。其中，全拮抗的优点在于不会有引发子宫内膜癌的风险。在降解方面，基因泰克的研究人员力求寻找到在ER+细胞中即具有高降解强度（IC50）又具有高降解效率（Sinf）的代表性ER降解药物。在考虑这些因素后，研究人员力求让药物具有最佳的抗增殖活性。

       在新药物分子的设计上，基因泰克的研究人员首先考虑引入氟代甲基氮杂环丁烷这一碱性侧链（临床药物GDC-0927含有该侧链），因为在子宫湿重试验中，临床药物GDC-0927显示了全拮抗效果。相比而言，Fulvestrant分子中的中性、高亲酯性侧链没有被引入，因为其物化性质不佳。由于GDC-0810仅表现出部分拮抗作用，因此，GDC-0810中的丙烯酸侧链也未被引入。为了获得优秀的口服利用度候选药物分子，研究人员使用四氢卡波林为母核，进行了大量的修饰和活性筛选。

       图二 类似物6-11活性评价

       如图二所示，研究人员首先在母核上引入不同的碱性R基团，综合评价降解效果（IC50，Sinf）和抗增殖效果，找到了效果相对最好的化合物6。

       图三 类似物12-21活性评价

       接着，研究人员按照图三策略进一步修饰发现，化合物12具有优秀的降解效果（IC50，Sinf）和抗增殖效果，降解率更是达到了100%。在药物分子12的基础上进一步修饰，包括引入不饱和的基团，环丙烷取代的基团，总体效果均不如化合物12。因此，研究人员确定化合物12为候选药物分子。

       图四 化合物1、2、5、12对MCF7和T47D细胞活性测试

       由于ER+乳腺癌存在异质性，研究人员选取化合物1、2、5、12，分别测试了其对MCF7和T47D两种细胞的抗增殖活性和ERα降解活性，结果发现化合物12对不同的乳腺癌细胞均有较好的抗增殖活性和ERα降解活性（图四）。

       此外，研究人员还从清除率等方面评价，显示了化合物12具有优秀的药动学数据。并通过动物口服试验证明，化合物12对MCF7野生型和Y537S突变型均有很好的抑瘤效果，总体效果达临床药物GDC-0927的30倍（图五）。

       图五 动物抑瘤试验数据（口服）

       总的来说，基因泰克成功开发了一款全拮抗+ERα降解双功能药物GNE-149，相对现有同类临床药物分子，该药物可口服，且在抗增殖、ERα降解方面拥有更优秀的数据，具有极大的进一步开发价值。

       *文章图片来自参考文献1

       参考文献：

       1.Discovery of GNE-149 as a Full Antagonist and Efficient Degrader of Estrogen Receptor alpha for ER+ Breast Cancer，2020；

       2.Resistance to endocrine therapy in breast cancer:molecular mechanism and future goals. 2019.