α-倒捻子素（α-MG）是从藤黄科藤黄属植物山竹（Garcinia mangostana L.）果壳中分离获得的呫吨酮类化合物，其结构如下图所示。药理实验证明，α-倒捻子素具有抗癌、抗炎、神经保护等作用，其中可通过抑制炎症反应、抗氧化应激、抗神经元凋亡等多个环节，在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病以及抑郁症（PD）、自闭症、血管性痴呆、精 神分裂症中发挥多靶点的神经保护作用。

       α-倒捻子素结构式(参考文献[2])

       1、α-倒捻子素对阿尔茨海默症（AD）的延缓作用

       α-倒捻子素是一种分子质量较小的脂溶性分子，能进入神经系统，是治疗AD的潜在候选药物之一。α-倒捻子素在多种AD 动物模型中展现出了显著的药效，其作用与α-倒捻子素对抗 AD 病理生理机制的作用有关。

       ①抑制Aβ纤维与其前体纤维的形成。α-倒捻子素可以抑制 Aβ 的产生。Aβ蛋白上的第23位的天冬氨酸（Asp23）与第28位的赖氨酸（Lys28）形成的盐桥结构在Aβ纤维的形成过程中扮演着重要的角色，阻断该盐桥的形成可抑制Aβ纤维的形成。α-倒捻子素上的酚羟基与Aβ蛋白上Asp23的结合，阻断了Asp23与Lys28之间盐桥的形成，从而抑制了Aβ纤维的形成。

       ②降低Aβ蛋白聚集。α-倒捻子素也可通过抑制 Aβ 聚集以减轻 Aβ 寡聚体诱导的神经毒 性。分子对接动态模拟试验结果显示，α-倒捻子素"落入"Aβ蛋白中一个类似口袋形状的凹形区域，增强 Aβ蛋白上第 19 位苯丙氨酸（Phe19）与α-倒捻子素上苯环的疏水作用，促使Aβ蛋白上第16位的赖氨酸（Lys 16）、第22位的谷氨酸（Glu22）和第23位的天冬氨酸（Asp23）与α-倒捻子素上的酚羟基形成氢键并稳定其构象，从而干扰了Aβ蛋白之间的聚集。点印迹实验结果证明，α-倒捻子素浓度依赖性地降低Aβ蛋白二聚体和三聚体的数目。透射电镜观察以及 ThT 荧光实验均证明 α-倒捻子素可以阻断 Aβ 单体聚集形成原纤维并使已聚集形成的原纤维解聚。

       ③减轻炎症损伤。α-倒捻子素通过调节小胶质细胞的激活状态、细胞行为等拮抗小胶质细胞介导的炎症损伤。它可以增加炎症条件下原代海马神经元的存活率，并且改善海马和大脑皮质中调节神经元树突生长至关重要的微管相关蛋白2（microtubule associated protein-2, MAP2）的表达降低现象，减轻神经元细胞树突损伤。

       ④抗神经元凋亡。可溶性的Aβ低聚物会导致轴突营养不良，树突退化及损伤。1 nmol/L的低聚Aβ1-40和Aβ1-42蛋白能分别减少突触总长度和分支点数目，而将这两种低聚蛋白分别与5 nmol/L α-倒捻子素共同培养24 h后，突触总长度和分支点数目均明显增加。Aβ沉积、tau蛋白磷酸化、炎症因子的产生可直接介导神经毒 性，也可通过激活胱天蛋白酶（Cas）-3/9 等细胞凋亡过程中涉及的酶，引发大规模的神经元凋亡。除通过减少Aβ 产生聚集以及增加其摄取和降解、拮抗炎症损伤、减少 ROS 的产生来阻止神经细胞凋亡外，α-倒捻子素还可以在碘乙酸盐诱导原代大鼠神经元细胞代谢抑制模型中通过增加血红素加氧酶（HO）-1 的活性和表达产生抗凋亡作用。HO-1 作为一种细胞保护性蛋白，其过表达已经被证明可以抑制模型细胞的凋亡。另外，含有α-倒捻子素的山竹果壳提取物也具有降低 Aβ 诱导 Cas-3 活性增加的作用。

       2、α-倒捻子素对帕金森病（PD）的作用

       PD 的特征性病理改变是 Lewy 小体和 Lewy 神经炎的出现，其中 α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn）尤其是磷酸化的 α-Syn 是主要病理标志和致病因子，它的合成与积累是导致Lewy 小体形成以及多巴胺能神经元退化的原因之一。PD 患者的脑脊液中炎症因子和 ROS、iNOS浓度均有显著升高。在体内外的多种 PD 模型中，α-倒捻子素可从抗氧化、抗炎等多个靶点发挥其药理作用。

       在α-Syn 诱导BV2小胶质细胞体外PD 模型中，α-倒捻子素可浓度依赖性地抑制 IL-1β、IL-6和TNF-α的产生以及NF-κB 通路的活化。在鱼藤酮诱导人神经母细胞瘤细胞 SH-SY5Y细胞PD 模型中，α-倒捻子素可以逆转鱼藤酮诱导的ROS过度产生以及线粒体功能障碍。α-倒捻子素也可以在体外抑制 α-Syn 诱导的 BV2 细胞形态改变，减少一氧化氮、iNOS等氧化应激标志物以及H2O2的产生，其作用与调控NADPH 氧化酶-1（NOX-1）活性有关。在1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）诱导 SH-SY5Y 细胞氧化应激模型中，α-倒捻子素可有效抑制 ROS 的产生。

       α-倒捻子素也可拮抗 α-Syn 直接诱导和经由小胶质细胞间接介导的神经毒 性。在 α-Syn 激活小胶质细胞后产生的富有神经毒 性物质的培养基、α-Syn-小胶质细胞共培养体系和 α-Syn 直接刺激均可以显著降低原代 SD大鼠中脑神经元摄取多巴胺的能力和活性，而 α-倒捻子素均可以显著拮抗上述作用并保护神经元尤其是多巴胺能神经元。p53-Bcl-2通路是细胞凋亡过程中重要的信号转导通路。p53 可以直接诱导转录产生促凋亡蛋白 Bax，也可以直接或间接地抑制 Bcl-2 的活性，从而拮抗 Bcl-2 的抗凋亡作用，而α-倒捻子素可通过减少p53 表达来产生抗凋亡作用，从而减少 SH-SY5Y 细胞的凋亡。

       在体内模型中，α-倒捻子素可以显著改善疾病表现。在鱼藤酮诱导的 PD 大鼠模型中， α-倒捻子素治疗可改善大鼠的运动能力以及认知记忆损伤。大鼠纹状体中表征氧化应激水平的亚硝酸盐和丙二醛（MDA）水平明显下降，这可能与 α-倒捻子素使谷胱甘肽水平上升有关。α-倒捻子素也可恢复过度磷酸化的 α-Syn，并逆转中脑黑质致密部多巴胺能神经元的损失。

       3、α-倒捻子素对其他中枢神经系统疾病的作用

       在其他疾病模型中，α-倒捻子素也在多个靶点展现出了显著的神经保护作用。在抑郁症小鼠悬尾实验模型中，相比单用氟西汀、替丁汀等选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂，α-倒捻子素单用或与前述药物合用均可显著缩短小鼠静止期。α-倒捻子素也可提升上述小鼠模型脑组织中多巴胺、γ-基丁酸（GABA）和 5-HT 水平，表明其抗抑郁作用可能是由多巴胺能、GABA 能和 5-HT 能系统介导的。

       在 Wistar 大鼠脑室内注射丙酸诱导的自闭症模型中， α-倒捻子素可逆转自闭症导致的体重下降，剂量依赖性地改善活动障碍、空间记忆障碍、肌肉协调性和抑郁样症状；可使该模型大鼠脑组织中上升的细胞外调节蛋白激酶和髓鞘碱性蛋白趋于正常；可拮抗该模型导致的脑组织 Cas-3和Bax增加和Bcl-2 水平下降，改善神经元凋亡和脱髓鞘情况；可提高该模型脑组织中多巴胺、5-HT、胆碱能水平，并降低脑组织中具有神经毒 性的谷氨酸浓度；可逆转上述模型脑组织中 TNF-α和 IL-1β 等炎症因子浓度以及胆碱酯酶、乳酸脱氢酶等氧化应激因子的上升。另外，α - M 也可改善上述自闭症模型大鼠海马和皮质肿胀、脑萎缩等损伤。

       在SD大鼠双侧结扎颈总动脉慢性脑灌注不足模型中，α-倒捻子素可改善由此引起的空间记忆能力的损伤。在SD大鼠夹闭颈总动脉后复通缺血再灌注损伤模型中，α-倒捻子素可剂量依赖性地降低神经行为学损伤评分、改善神经元存活情况、降低脑组织中炎症因子浓度、降低 NF-κB 相关蛋白以及凋亡相关蛋白的表达量。

       α-倒捻子素在神经保护方面所展现的多靶标药理学性质，如针对Aβ、α-Syn 等核心致病因素的拮抗和抑制，针对神经炎症损伤、氧化应激损伤、神经元细胞凋亡等诸多病理表现和病理过程的阻断、调节和改善等，提示 α-倒捻子素或其结构衍生物可能对缓解乃至阻断 AD、PD 等疾病进展具有重要意义，在中枢神经系统疾病治疗和神经保护方面具有良好应用前景。

       参考资料：

       [1]董彦浩,曾千龙,卢倩,高洁,赵兰雪,胡晓宇,邱瑜.α-倒捻子素神经保护作用的研究进展[J].中国新药与临床杂志,2022,41(06):321-326.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2022.06.01.

       [2]曹娟,张朝凤.α-倒捻子素的药理作用及分子机制研究进展[J].医药前沿,2018,(第20期).

       [3]王卓群,胡萍,余少文.α-倒捻子素的生物活性与药理作用研究进展[J].中国药房,2014,25(19):1808-1811.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。