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金笔奖|AD药物研究进展:Aduhelm、九期一饱受争议,在研药物靶点丰富 ,开山论文被曝造假

https://www.cphi.cn   2022-08-11 12:19 来源:CPHI制药在线 作者:忆

AD发病机制复杂,涉及多条分子信号通路,至今仍未完全破译。目前普遍认为大脑中存在的β淀粉样蛋白(Aβ)和过度磷酸化Tau蛋白组成的神经原纤维缠结驱动了AD,这也导致目前在研AD药物主要围绕Aβ和Tau蛋白两个靶点。

金笔奖|AD药物研究进展

       阿尔茨海默症(AD),俗称"老年痴呆症",是一种不可逆转的、进行性神经退行性疾病,与特定大脑区域的神经元萎缩和死亡相关。AD发病初期患者表现较小程度的记忆力丧失,后期发展为严重的认知功能障碍,包括语言障碍、定向障碍(包括容易迷路)、情绪不稳、严重的记忆力丧失、运动困难、无法自理和妄想症等。

       AD是痴呆症的常见类型之一,约占痴呆症的2/3。随着全球人口老龄化的加剧,AD全球患病率逐年上升,正成为一个日益严重的全球健康危机。据国际阿尔茨海默病协会(ADI)发布的《世界阿尔茨海默病报告》,全球每3秒钟就将有1例痴呆患者产生。2018年全球约有5000万人患有痴呆,到2050年,这一数字将增至1.52亿。

       AD发病机制复杂,涉及多条分子信号通路,至今仍未完全破译。目前普遍认为大脑中存在的β淀粉样蛋白(Aβ)和过度磷酸化Tau蛋白组成的神经原纤维缠结驱动了AD,这也导致目前在研AD药物主要围绕Aβ和Tau蛋白两个靶点。胆碱能系统损伤学说是最早提出的AD发病学说,研究人员发现AD患者基底前脑Meynert基底核(主要组成为胆碱能神经元)发生严重的神经变性,同时大脑皮层突触前胆碱能递质严重耗竭且胆碱乙酰转移酶活性显著降低。目前,全球批准的AD药物主要为胆碱酯酶抑制剂,如他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏。非竞争性NMDA受体拮抗剂美金刚也被批准用于治疗AD。此外,人们还假设了无数的其他模型:钙,线粒体,膜运输,炎症,淋巴,微生物感染,神经血管和细胞相假说,然而这些替代性的概念与淀粉样蛋白和tau理论框架仍然难以区分。

       备受争议的Aduhelm和九期一

       近年来,全球监管机构还批准两款新的AD药物,即渤健的Aducanumab(商品名:Aduhelm)(2021/06 FDA)与绿谷制药的甘露特钠胶囊(商品名"九期一")(2019/11 NMPA)。其中Aducanumab是一款Aβ靶向单抗,可有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合,然后通过激活免疫系统,将大脑中的沉积蛋白清除。甘露特钠胶囊是以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物,通过重塑肠道菌群平衡,降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生,降低外周及中枢炎症,减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化,从而改善认知功能障碍,而且该药还能直接透过血脑屏障,通过多位点、多片段、多状态地捕获Aβ,抑制Aβ聚集体的形成,并使已形成的聚集体解聚。

       然而,Aduhelm和九期一这两款药物获批上市后就一直备受争议。其中Aduhelm在美国的加速获批先后引起三位FDA咨询委员会委员辞职,而且其上市后表现一般,2022年第一季度销售额仅为280万美元,远不及上市初期市场单季1600万美元的积极预期,2022年上半年销售额为290万美元。据悉今年5月渤健在一季度报中表示,决定基本取消Aduhelm的商业化措施,此前4月22日渤健宣布撤回Aduhelm在欧洲的上市申请。而九期一自2019年获批上市以来就引发了颇多关于其有效性争议,其主要研发人员耿美玉被指学术造假,有学者指出其临床试验时间太短、研究指标和采用的ADAS-cog量表能否判定疗效等质疑。今年5月,绿谷制药官网发出公告,称因疫情影响以及资金压力,提前终止九期一国际多中心3期临床研究。至于停止的原因,有四家临床试验中心表示是供应链的的问题,但另有一家临床试验中心表示,试验停止与供应链无关。至于九期一销售情况,据悉其上市初期曾一度供不应求,短短23天销售额就达到1.79亿元。2021年该药进入国家医保,价格由895元降至296元。PDB数据库显示,2021年该药在全国抽样的样本医院销售总额仅有1075万元,似乎未能维持前期的火爆状况。而且2021年6月有消息曝出该药商业化团队存在大量离职的情况。

       AD在研药物靶点多样,两款已递交BLA

       除了上述药物,目前全球还有多款在研AD新药,详见下表。其中卫材/渤健的抗Aβ原纤维抗体lecanemab进展最快,其用于治疗经证实大脑中存在淀粉样病变、伴有AD引起的轻度认知障碍(MCI)和轻度AD(统称为早期AD)患者的BLA已获得FDA优先审查,PDUFA日期为2023年1月6日。礼来于去年10月宣布已启动向FDA滚动递交donanemab治疗早期AD的BLA,而donanemab是一种靶向β淀粉样蛋白N3pG的抗体药物,位居2022年最受期待上市药物榜首。

全球部分在研AD新药

       据阿尔茨海默病药物发现基金会(ADDF)发布的《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》:基于对衰老和AD发病机理更深入的理解,现有AD研发管线已经不再专注于Aβ和tau蛋白,而是针对多样的创新靶点。报告指出,目前临床开发阶段有118款在研疗法旨在改变AD的疾病进程,其中高达77%的疗法针对错误折叠蛋白(Aβ和tau)以外的创新靶点。

       例如上表中的NE3107是一种口服、可穿过血脑屏障的小分子化合物,具有抗炎、胰岛素增敏和ERK结合特性,可选择性抑制ERK和NFκB刺激的炎症。Atuzaginstat是一款牙龈菌蛋白酶抑制剂,可以降低牙龈卟啉单胞菌毒 性,降低细菌负荷,从而改善 AD 进展。Varoglutamstat是一种靶向谷氨酰胺酰环化酶(QC)的口服小分子抑制剂,可抑制神经毒 性N3pE-Aβ的生成,并减少神经炎症,有望在AD病早期发挥作用,促进突触再生,使早期认知障碍改善,减缓疾病进展并稳定临床体征和症状。tricaprilin是一款中链甘油三酯的高纯度口服制剂,通过诱导酮症状态来改善线粒体代谢。

       而且,目前已有企业研发出AD疫 苗,如UB-311和Protollin,其中UB-311是基于Vaxxine平台开发的一种新型Aβ合成肽疫 苗,由两种合成的Aβ1-14靶向肽(B细胞表位)构成,通过靶向大脑中聚集的Aβ毒 性形式来治疗AD,今年5月被FDA授予治疗AD的快速通道资格认定。而Protollin是一种由细菌的外膜蛋白和脂多糖(LPS)组成的、能刺激机体先天免疫系统的新型免疫疗法。临床前数据表明,Protollin具有通过调控免疫细胞治疗阿尔茨海默症的潜力。Protollin通过鼻喷雾剂将分子输送至大脑并刺激预期的免疫反应,初步研究数据支持其在神经退行性疾病,如阿尔茨海默病的潜在应用。

       然而,目前在研AD新药的前景如何仍不可知,此前已有太多药物先后折戟,例如强生/辉瑞的bapineuzumab、礼来的solanezumab、默沙东的verubecestat(BACE抑制剂)、礼来/阿斯利康的lanabecestat(BACE抑制剂)。

       开山论文造假,AD新药研发带偏?

       更为惊人的是,7月21日,《Science》发表了一篇历时6个月的调查报告。报告称一位世界著名的AD科学家--美国明尼苏达大学神经学家Sylvain Lesné发表的20多篇论文中可能存在学术不端行为,其中就包括2006年在Nature发表的一篇关于阿尔茨海默症的开创性论文。

       这篇论文被引用2300多次,是本世纪被引用最多的AD研究之一。在论文中,Sylvain Lesné与其余团队成员发现了一种之前未知的β淀粉样蛋白亚型,并称其为Aβ*56。Ashe教授在个人社交平台上将Aβ*56称为"在阿尔茨海默研究中,首 个从大脑组织中发现,且能导致记忆衰退的物质"。

       调查报告显示,这篇文章中似乎包含了多张经过篡改的图像。如果调查结果证明Lesné的论文存在系统性、蓄意的研究欺诈,那么将会整体上危及β淀粉样蛋白沉积假说。

       有科学家质疑,β淀粉样蛋白假说恐被颠覆,而长达16年来的研究将功亏一篑。毕竟,自该论文横空出世以来,美国国立卫生研究院(NIH)对β淀粉样蛋白、寡聚物和AD相关研究的资金支持从零飞跃至2021年的2.87亿美元(约合人民币19.38亿元)。在最新一个财年,NIH在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了约16亿美元(约为108.04亿元),约占AD研究总资金的一半。不过,该论文的对AD药物研发的影响倒不至于这么大,毕竟涉事论文中研究的Aβ*56只是Aβ寡聚物的一种,并不是该领域研究最丰富的寡聚形式。而且,目前在研AD新药的作用靶点多样,并不局限于β淀粉样蛋白。

       总结

       阿尔茨海默症(AD)市场可谓一片蓝海,但获批药物有限,而且这些药物仅能改善认知症状和延缓病情进展,不能逆转病程,AD领域存在极大未满足的市场需求。虽然当前AD药物研发十分坎坷,多款产品先后折戟,但仍有不少企业在坚持。相信随着对AD作用机制研究的深入,以及医药技术的发展,相信未来AD这款蛋糕终将被攻克。

       作者简介:@,医院药师,关注国内外新药研发动态,期望在不断的输入和输出中提升自己,和医药自媒体共同成长。

       

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