2021年6月，渤健（Biogen）的阿尔茨海默病（简称AD）新药Aduhelm正式获得FDA批准。作为近20年首 款获批阿尔茨海默病的“神药”，Aduhelm原本备受市场期待。但在Biogen刚刚发布的一季报中，Aduhelm的销售额却仅为280万美元，远不及上市初期市场单季1600万美元的积极预期。坏消息远不止于此，今年3月Biogen开启了一轮关于Aduhelm的裁员，希望借此节省5亿美元的成本；4月22日，Biogen又主动撤回了Aduhelm在欧洲的上市申请。同时，作为Aduhelm主要推手的Michel Vounatsos也宣布将要离职。5月3日，Biogen在季度财报发布会上宣布，公司正在物色新的CEO。

       随着真实世界商业化和临床实践的失败，销售遇阻、团队裁员引发的连锁反应，以及季报披露公司将寻找全新CEO接替Michel Vounatsos的职位，Aduhelm的商业化失败正在引发一系列连锁反应。

       我们不禁要问，在过去不到一年的时间里，Aduhelm经历了什么？

       从FDA力排质疑加速批准，到Biogen主动撤回上市申请

       AD是一种常见的神经退行性疾病，主要发生于老年人群，且随着年龄的增长患病率显著升高，往往造成患者认知能力衰退、记忆丧失、行为异常等症状，最终会导致大脑神经元走向不可逆转的死亡。

       目前，全世界有5500多万人患病，预计到2030年将达到7800万人。虽有数百亿元的市场规模，但AD新药研发之路却一直困难重重。

       2021年6月，在专家委员会极力反对的情况下，FDA仍加速批准Biogen的单克隆抗体疗法Aduhelm上市。这是近20年来，FDA首次批准治疗AD的新疗法，也是首 款获批的靶向AD潜在致病机理的新疗法。

       Aduhelm的研发主要基于“淀粉样蛋白假说”。即通过靶向β淀粉样蛋白（Aβ），可有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，进而通过激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。

       然而，该假说本身就充满争议：一是许多没有阿尔茨海默病的人死后大脑中也有斑块；二是大量为溶解淀粉样蛋白斑块而开展的临床试验都以失败告终，那些疗法无一能延缓疾病的进展，即“β-淀粉样蛋白斑块减少”与“治疗有效”之间的关联性依然存疑。

       在临床试验方面，Aduhelm早先进行的两项全球III期试验，由于被第三方独立数据监测委员会评估为“难以达到主要终点”，一度被Biogen叫停。但Biogen后来采取了回顾性分析，最终以β淀粉样蛋白斑块减少作为替代终点获得了FDA的加速批准。

       也正是这个决定让FDA沦为四面楚歌境地。外部咨询委员会以压倒性票数，认为该项研究数据不合格，不支持批准该药物。

       除了疗效备受质疑之外，Aduhelm的安全性同样不容忽视。2022年2月，有海外媒体报道称，3名阿尔茨海默病患者在接受Aduhelm治疗后不幸死亡。不仅如此，早在2021年12月，Aduhelm就首次报告了死亡事件。

       有专家指出，Aduhelm的安全风险是不可接受的，该类药物会导致脑肿胀和出血等潜在的危险副作用，且死亡风险尚未确定。随着死亡事件的不断发生，Aduhelm的安全性再次成为业内关注的话题。

       因为疗效和安全性存疑，导致临床医生在药物处方时极为谨慎，甚至公开抵制药物处方。不仅市场推广遭到阻碍，在欧洲市场，Aduhelm的获批申请遭到拒绝。欧洲药品管理局人用医药产品委员会（CHMP）曾在去年12月给Aduhelm投出了最终的否定票，Biogen此前曾表示，将按照规则二次提交复审，但随后渤健决定撤回在欧洲提交的营销授权申请，彻底放弃欧洲市场。

       定价高昂、医保覆盖范围收窄，成为压倒Aduhelm的最后一根稻草。

       Aduhelm定价为每年56,000万美元。这一高昂定价给医保、商保和患者三方同时带来巨大的经济负担。为了说服美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）支付该药物的费用，Biogen提前将Aduhelm的定价降至28,000美元/年。即便如此，渤健还是没有获得想要的结果。

       今年1月13日，CMS正式确认，将对Aduhelm实行限制性覆盖草案，CMS将仅为那些经检查后合格的临床试验患者提供Aduhelm的医疗保险覆盖。这也就意味着，Aduhelm几乎失去了医保覆盖，患者人数将受到严格限制。

       经历最初的关键研究失败，到FDA力挺，再到美国医生停止开出Aduhelm处方，加上医保覆盖限制，Biogen不得已几乎完全放弃了营销计划。

       阿尔茨海默病药物研发失败率高过癌症

       《科学美国人》表明，阿尔茨海默病的药物研发被认为是所有药物研究中失败率最高的——99.6%，而癌症的药物研究失败率为81%。

       各大制药巨头也曾挑战过阿尔兹海默病，无一例外都在“这座大山“面前败下阵来：包括强生/辉瑞的bapineuzumab、罗氏的gantenerumab、礼来的solanezumab等等均在III期研究中失败。

       这主要是因为医疗界对于AD的发病原理知之甚少，大多数医疗手段都是通过观测病人的特征来判断发病原因。

       现在所有的治疗AD的药物研发都是建立在假说的基础上，虽然有许多关于阿尔茨海默病的致病机理和相关靶点，如早期的“胆碱酯酶假说”、“谷氨酸功能假说”，以及后来的“神经炎症假说“、“β-淀粉样蛋白（Aβ）假说”、“Tau蛋白假说”等，但涉及多个系统功能障碍的复杂致病机理还未有完整清晰的解释。或许在未来几年中，就会出现其他路线的AD新药，为AD患者带来切实的临床获益。

       参考：

       1.Biogen, having scrapped Aduhelm, tries to convince investors of turnaround plan.

       2.Biogen sends CEO to the exit, abandons Aduhelm sales team in $1B overhaul.

       3.https://www.cms.gov/newsroom/press-releases/cms-finalizes-medicare-coverage-policy-monoclonal-antibodies-directed-against-amyloid-treatment.